先天性类脂质性肾上腺增生症一核心家庭类固醇急性调控蛋白基因突变分析

目的 分析一例先天性类脂质性肾上腺增生症（CLAH）患儿的临床特点,并对其核心家庭类固醇急性调控蛋白（StAR）基因突变进行分析.方法 收集1例11月龄CLAH患儿临床资料,并对患儿及其父母外周血白细胞StAR基因的7个外显子进行PCR扩增和DNA直接测序.结果 患儿皮肤黝黑,女童外阴,双侧腹股沟处各扪及一1.0cm×1.0cm肿块.ACTH 253 pg/ml,8∶00皮质醇27.6 nmol/L.超声显示双侧腹股沟探及睾丸声像.染色体核型分析：46,XY.PCR扩增片段直接测序显示StAR基因存在双重杂合突变c.229C＞T,p.（Gln77X）;c.659A＞G,p.（His220Arg）.予纠正电解质紊乱、氢化可的松、9α氟氢可的松等治疗,随访至今患儿病情稳定.结论 本病例具有典型的临床表现,其StAR基因存在双重杂合突变,其中c.659A＞G,p.（His220Arg）至今尚未见报道,为新发现的基因突变位点.

类固醇生成急性调控蛋白作用的分子病理机制研究进展

类固醇生成急性调控蛋白 (steroidogenic acute regulatory protein,St AR)基因突变是引起先天性类脂性肾上腺皮质增生症 (congenital lipoid adrenal hyperplasia,CL AH)的原因。 CL AH是一种常染色体隐性遗传病 ,患者从胆固醇向孕酮转换的能力严重受损 ,主要临床表现包括 :基因型为 4 6 ,XY或 4 6 ,XX患者均呈女性外生殖器表现型 ,在出生后可有失盐型表现且严重程度不等 ,肾上腺及性腺细胞内胆固醇聚集 ,导致细胞损伤。近年来 St AR作用的分子病理生理学机制研究取得了系列进展 ,本文拟对此进行综述。

先天性类脂质性肾上腺增生症1例报道并文献复习

目的探讨先天性类脂质性肾上腺增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia,CLAH)患儿的临床及分子遗传学特征。方法选取1例2016年10月本院收治的20天龄女性CLAH患儿的临床资料,进行染色体核型分析,SRY基因检测,并提取标准家系成员外周血DNA,采用目标序列基因捕获芯片联合下一代高通量测序(next generation sequencing,NGS)对肾上腺皮质功能低下相关基因进行分析,对获选的变异位点进行Sanger测序验证,并对家系成员进行共分离验证。结果患儿皮肤色素沉着,男性性反转,呕吐,高血钾,低血钠,促肾上腺皮质激素水平增高,染色体核型46XY,SRY基因阳性,腹股沟区及盆腔彩超探及睾丸声像,St AR基因复合杂合突变c.772G>A(Q258X)、c.179-15G>T(NM-000349.2),父母分别为突变位点的携带者,符合常染色体隐性遗传。c.179-15G>T突变以往未见文献报道,该位点位于5’UTR区,对外显子部分有调控作用,推测可能影响外显子的正常剪切,很可能致病。结论本病例具有典型的临床表型,c.179-15G>T可能是中国人中St AR基因的一种新突变,Q258X和c.179-15G>T复合杂合突变可使St AR蛋白功能丧失而引起CLAH。开展NGS有助于从分子层面对单基因突变所致肾上腺皮质功能低下的病因进行鉴别,明确CLAH诊断。

4-氨基比啶对人黄素化颗粒细胞孕酮分泌的抑制作用

目的探讨钾通道阻滞剂4-氨基比啶(4-AP)对人黄素化颗粒细胞孕酮分泌的影响。方法收集行体外受精-胚胎移植患者的卵巢黄素化颗粒细胞,分别加入不同浓度的4-AP(1、5、10mmol/L),检测其对于基础状态(HCG=0IU/L)及HCG诱导状态下(HCG=1250IU/L)孕酮分泌的影响;以不加4-AP的细胞作为对照。采用放射免疫测定法(RIA)检测细胞内cAMP浓度;应用RT-PCR及Western blotting分析颗粒细胞类固醇激素合成急性调控蛋白(StAR)mRNA及蛋白表达的变化;采用MTT比色法检测不同浓度4-AP对颗粒细胞增殖的抑制作用。结果基础状态和HCG诱导状态下,4-AP各浓度组人黄素化颗粒细胞孕酮及cAMP水平均较对照组降低(P<0.01)。随着4-AP浓度的增加,StAR mRNA及蛋白表达逐渐降低(P<0.01),对颗粒细胞增殖的抑制作用逐步增强(P<0.01),呈浓度依赖性。结论4-AP能够抑制人黄素化颗粒细胞基础状态和HCG诱导状态下孕酮的分泌;4-AP可能通过降低颗粒细胞cAMP的生成和StAR的表达并抑制其增殖发挥作用。

先天性类脂质性肾上腺增生症的研究进展

先天性类脂质性肾上腺增生症(CLAH)是先天性肾上腺增生症(CAH)中最为严重的一种类型,主要是由类固醇生成急性调控蛋白(StAR)基因和编码胆固醇侧链裂解酶(P450scc)基因突变引起,是一种常染色体隐形遗传疾病。典型的CLAH多在患儿出生不久后即出现失盐及肾上腺功能不全的症状,如脱水、低钠血症、高钾血症等,同时合并有性发育障碍、皮肤色素沉着,治疗上多以对症治疗及皮质激素治疗为主,若不及时治疗,有可能出现肾上腺危象,危及患者生命。目前CLAH具体发病机制不详,本文主要就CLAH、StAR、P450scc及三者之间的联系予以(综述),以期为CLAH的研究进展提供参考依据。

先天性类脂质性肾上腺皮质增生症临床及基因突变特点:病例报告及文献复习

目的探讨类固醇生成急性调控蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)基因突变致先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia,CLAH)的临床特征及分子遗传学特点。方法回顾性分析2020年1月广东省妇幼保健院收治的1例CLAH患儿的临床资料,采用高通量测序及Sanger测序进行基因分析。在万方数据库、中国知网、PubMed等数据库中检索StAR基因突变致CLAH的相关文献,检索时间为2000年1月1日至2020年12月31日,对文献报道的病例结果进行整理分析。结果本例患儿在4月龄发现反复呕吐、皮肤色素沉着等症状,实验室检查发现低血钠、高血钾,皮质醇、17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮、孕酮等类固醇激素均明显低下。肾上腺CT示双侧肾上腺正常结构消失。基因检测发现存在StAR基因c.772C>T(p.Q258X)及c.229C>T(p.Q77X)复合杂合突变,父母验证发现上述2个突变分别遗传自其父亲和母亲,确诊为StAR基因突变致CLAH。经糖、盐皮质激素替代治疗后症状逐渐好转,随访至1周岁,生长发育正常。本研究经文献检索,共检索到中文文献10篇,英文文献4篇,合并本例共报道32例CLAH。综合分析显示大部分CLAH患儿在婴儿期发病,常见的临床表现依次为皮肤色素沉着、呕吐和生长发育迟缓,社会性别均为女性;实验室检查提示大部分患儿有低钠血症、高钾血症,皮质醇、17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮等类固醇激素明显低下;经糖、盐皮质激素替代治疗后监测生长发育均正常;StAR基因突变的常见位点为c.772C>T(p.Q258X)。结论CLAH为先天性肾上腺皮质增生症的罕见类型,常在婴儿期起病,常表现为皮肤色素沉着,水、电解质紊乱,外阴呈女性化等。及时、合适的激素替代治疗可以改善患儿临床表现及预后,基因检测有助于CLAH的诊断。p.Q258X突变可能是中国人群StAR基因的热点突变。

滋阴补肾序贯法对多囊卵巢综合征大鼠卵巢StAR蛋白及1基因表达的影响

目的探讨滋阴补肾序贯法对多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠卵巢类固醇激素合成急性调控蛋白(StAR)及SIRT1基因表达的影响。方法用脱氢表雄酮(DHEA)创建PCOS大鼠模型。80只21日龄清洁级SD大鼠随机分为空白对照组(16只)和PCOS组(64只)。将造模成功大鼠随机分为生理盐水组、滋阴组、补肾组和序贯组,每组各16只。各组连续灌胃20 d。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清雌二醇、孕酮和睾酮浓度。分别用Western blotting和RT-PCR测定各组卵巢StAR、SIRT1蛋白及mRNA表达。结果生理盐水组血清雌二醇水平较空白对照组显著升高(P=0.004);滋阴组、补肾组和序贯组血清雌二醇水平较生理盐水组显著降低(P=0.005、P=0.003、P=0.002)。生理盐水组血清睾酮水平显著高于空白对照组(P=0.005);序贯组血清睾酮水平较生理盐水组、滋阴组和补肾组均显著降低(P=0.002、P=0.005和P=0.005)。与空白对照组相比,生理盐水组StAR蛋白含量高(P<0.001),而SIRT1蛋白显著减少(P<0.001);序贯组StAR蛋白及mRNA水平较生理盐水组、滋阴组和补肾组均显著降低(P<0.001、P=0.008、P<0.001);序贯组SIRT1蛋白表达水平较生理盐水组和补肾组均显著升高(P均<0.001);与空白对照组相比,生理盐水组StAR mRNA显著升高(P<0.001),而SIRT1 mRNA显著减少(P<0.001);滋阴组和序贯组SIRT1 mRNA水平较生理盐水组均有显著升高(P均<0.001),而序贯组比补肾组显著升高(P<0.001)。结论滋阴补肾序贯法可能通过SIRT1基因高表达调控卵巢局部StAR等类固醇激素合成相关蛋白,而降低PCOS大鼠血清高雄激素血症。

先天性类脂质性肾上腺增生症2例临床特点及分子遗传学研究

先天性类脂质性肾上腺增生症（congenital lipoid adrenal hyperplasia，CLAH）最早于1957年由Prader及Siebenmann描述，是一种常染色体隐性遗传病，属于先天性肾上腺皮质增生症中的一种严重类型。其发病是由于编码类固醇生成急性调控蛋白（StAR）基因突变或编码胆固醇侧链裂解酶（P450scc）的CYPllAl基因突变所致。