绵羊高繁殖力候选基因类固醇21-羟化酶(CYP21)的研究

通过采取PCR-SSCP和限制性内切酶酶切的方法检测类固醇21-羟化酶(steroid 21-hydroxylase,CYP21)基因的10个外显子在高繁殖力绵羊品种(小尾寒羊)、中等繁殖力品种(湖羊)和低繁殖力品种(多赛特羊和特克塞尔羊)间的单核苷酸多态性,同时研究该基因对小尾寒羊高繁殖力的影响。结果显示,在所设计的10对引物中,仅引物P8扩增的片段存在多态性。对于P8扩增得到的片段,经HinPⅠ1酶切后,可在小尾寒羊、湖羊和多赛特羊中检测到AA和AB型,而在特克塞尔羊中只检测到AA型;经BcnⅠ酶切后,在小尾寒羊、湖羊、多赛特和特克塞尔羊中均检测到CC和CD型。测序结果显示AB型与AA型相比在2340位发生了A→G突变,但并未引起所编码的氨基酸发生改变;CD型与CC型相比在2376位发生了G→A突变,也未引起所编码氨基酸的变化。AB型小尾寒羊产羔数最小二乘均值比AA型的多0.96只(P<0.05),CC型和CD型小尾寒羊产羔数差异不显著(P>0.05)。研究结果初步表明CYP21基因的B等位基因是提高绵羊产羔数的一个候选DNA标记。

建昌黑山羊类固醇21-羟化酶基因部分序列的多态性研究

本试验以建昌黑山羊母羊血液DNA为样本,采用PCR-SSCP技术研究类固醇21-羟化酶基因第八外显子在建昌黑山羊中是否具有多态性,并分析其与产羔数的关联性。试验结果显示:该基因片段的电泳图像呈现三根条带,各样本之间图像无变化。初步表明该基因外显子在建昌黑山羊中不存在多态性,与母羊的产羔数也没有直接关联。

新复合杂合基因突变致非经典21-羟化酶缺陷症1例报告并文献复习

目的 报道1例非经典21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)患者的基因类型,丰富该类疾病的遗传数据库。方法 收集我院收治的1例非经典21-OHD患者临床资料,结合基因测序结果,以明确诊断。采集其亲属外周血,针对CYP21A2进行高通量基因测序,并结合相关文献进行复习。结果 患者,女,16岁,临床表现为阴蒂肥厚,无月经来潮,多毛、痤疮,青春前期身体呈生长加速现象,骨龄提前。基因检测结果显示,CYP21A2基因有两个复合杂合变异[错义突变c.1451G>A(p:R484Q),缺失突变deletion exon 1~3]。通过对其家系进行测序,发现错义突变c.1451G>A(p:R484Q)来自于其外祖父及母亲,而缺失突变deletion exon 1~3来自于其祖母和父亲。结论 发现了1例新复合杂合基因突变致非经典21-羟化酶缺陷症患者,丰富了21-OHD致病突变数据库,有助于提高临床医师对该病的认识。

肾上腺21-羟化酶缺乏症2例诊治思考

例1,女,23岁,因闭经10余年于2010年3月15日入院。患者为足月顺产,出生体质量为3.3kg,婴幼儿期身高快速生长,5岁时身高120cm,智力与同龄人相近。10岁时始出现面部、背部和胸部痤疮,体毛浓密,智力正常,13岁身高155cm,无自发月经来潮。曾在当地某妇幼保健院就诊,因阴蒂肥大行手术治疗。后给予人工周期治疗，有月经来潮，两年后停药闭经。

互为表亲的成人21羟化酶缺陷症二例诊治分析

目的总结21羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency,21OHD)的诊治要点,提高其诊断水平。方法回顾性分析2例互为表亲的成人21OHD的临床资料,并复习相关文献。结果 2例社会表型均为女性,皆以闭经、外生殖器异常就诊。成年后表现为性幼稚、外阴男性化,不伴高血压和电解质紊乱,经激素、染色体核型分析等检查确诊为21OHD(单纯男性化型)、女性假两性畸形,经生殖器整形手术及糖皮质激素替代治疗后,临床症状好转。结论对于性幼稚、假两性畸形的成年患者,诊断时应考虑到21OHD。21OHD诊断有赖于17羟孕酮测定,生殖器整形手术和激素替代治疗是其主要治疗策略。

育龄期21-羟化酶缺乏症误诊为多囊卵巢综合征二例并文献复习

21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症最常见的一种,部分21-OHD患者的临床症状不典型,容易漏诊、误诊。报道2例因月经紊乱、不孕及高雄激素血症就诊而误诊为多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的21-OHD患者的临床资料,基因测序显示1例携带c.374G>A(p.Arg125His)和c.518T>A(p.Ile173Asn)杂合错义突变,明确了突变基因来自患者父母;另1例携带c.518T>A(p.Ile173Asn)纯合错义突变,因亲属未检测故未明确突变来源。给予地塞米松口服治疗,2例患者均恢复规律月经,高雄激素血症临床症状得到改善,其中1例成功妊娠并分娩。育龄期女性如以不孕、高雄激素血症表现就诊,诊断为PCOS而治疗效果不佳时,应考虑21-OHD,进一步行17-羟孕酮测定、促肾上腺皮质激素兴奋试验和基因突变检测可明确诊断。

21-羟化酶缺陷伴睾丸肾上腺残余瘤超声表现1例

男,32岁,主诉:双侧睾丸增大,8岁时第二性征发育,10岁起发育迟滞。1年前因右侧肾上腺区占位行手术治疗,术后病理诊断为肾上腺皮质腺瘤。超声检查:①双侧睾丸见多个低回声结节,沿睾丸隔及睾丸门分布,部分呈融合状,未见明显推挤、压迫征象(图1A、B);②腹部超声示左侧肾上腺区多发弱回声结节,较大者约3.4 cm×2.7 cm×3.0 cm.

21-羟化酶缺乏症的诊治探讨(附2例报告并文献复习)

目的探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)的临床特征、诊断依据及治疗方法,减少误诊率。方法对2例21-OHD病人的临床资料进行分析,并复习相关文献。结果 2例均为女性,均有肤色黑和不同程度男性化表现,促肾上腺皮质激素(ACTH)、睾酮水平偏高。1例为非经典型,1例为单纯男性化型。结论根据实验室检查结果结合临床表现可明确诊断,长期应用激素替代治疗可取得较好的治疗效果。

21-羟化酶缺乏症22例临床特征分析

目的探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)的临床特点及诊治经验,提高临床医生对该病的认识及诊疗水平。方法选取新疆维吾尔自治区人民医院2014-2022年收治的21-OHD患者22例的临床资料,对不同类型21-OHD患者的临床资料进行分析,并对治疗转归进行随访。结果男女比例为7∶15,年龄13.0(4.8,23.0)岁。女性患者表现为阴蒂增大、色素沉着、月经稀发、闭经、多毛、痤疮、生长加速、不孕、呕吐;男性患者表现为性早熟、色素沉着、不育、恶心呕吐。失盐型患儿合并低血钠、高血钾、低血压、代谢性酸中毒等电解质紊乱及酸碱失衡改变。确诊患者均予以糖/盐皮质激素替代治疗,5例女性进行外生殖器矫形手术。随访10例患者中,5例女性患者月经来潮或经期逐渐恢复,但性激素水平改善不明显。结论新生儿有胃肠道症状伴电解质紊乱,女性高雄激素血症及男性儿童性早熟及成年男性不育患者,应高度警惕21-OHD,确诊后激素替代治疗能够改善预后。有条件者应尽量行基因检测,并定期随访,才能保证患者正常的青春期发育和良好的生育能力。

新生儿筛查的21羟化酶缺乏症66例表型及基因型研究

目的 探讨经新生儿筛查发现并确诊的21羟化酶缺乏症（21-OHD）患儿的临床表型与基因型的相关性及基因突变频率特点.方法 回顾分析2009-2014年经新生儿筛查发现并经上海交通大学医学院附属新华医院儿科内分泌/遗传科、新生儿筛查中心确诊的66例21-OHD患儿的临床和生化资料.采用Sanger测序和多重连接探针扩增技术,对CYP21 A2基因外显子区域检测点突变和大片段缺失,分析临床表型与基因型的相关性.结果 （1）66例患儿中41例（62％）在4d～2月龄时出现了肾上腺皮质功能危象或其他失盐表现,归类为21-OHD失盐型,余25例就诊时（12 d～2月龄）未出现任何失盐的表现.（2）66例患儿（132个等位基因）CYP21A2基因上均检测到两个等位基因的突变,共发现了13种不同的点突变（98/132,74.2％）、大片段缺失（24/132,18.2％）和同一等位基因上2个或2个以上的点突变（10/132,7.6％）.其中最多见的点突变依次为I2G、p.I173N、p.R357W、p.G111Vfs＊ 21和p.Q319＊,突变频率合计占65.2％.（3）对41例21-OHD失盐型患儿行表型和基因型相关性分析,36例（87.8％）患儿依据其基因型预测的表型与实际的失盐表型一致,而4例预测的表型与实际表型不一致,1例因携带一个等位基因上的未知功能突变,未能根据基因型进行表型的预测.结论 62％的21-OHD患儿生后4d～2月龄时出现肾上腺皮质功能危象或其他失盐表现.66例中国21-OHD患儿CYP21 A2基因突变中,I2G、p.I173N、p.R357W、p.G111Vfs＊ 21和p.Q319＊突变频率合计占65.2％.失盐型患儿87.8％基因型预测表型与实际表型相一致.

21羟化酶缺乏症合并妊娠八例临床分析

目的探讨妊娠合并21羟化酶缺乏症（21-OHD）患者的临床特点及妊娠结局。方法2005年1月至2011年4月间在北京协和医院妇产科分娩的21-OHD合并妊娠患者8例，回顾性分析其妊娠期特点、临床处理、妊娠结局及新生儿情况。结果8例21-OHD合并妊娠患者中5例为单纯男性化型，3例为非经典型；妊娠期血17羟孕酮（17-OHP）水平[（70±38）nmol／L]高于妊娠前17-OHP水平[（24±23）nmol／L]，两者比较，差异有统计学意义（P〈0．05）。本次妊娠前及妊娠期均行低剂量糖皮质激素规范治疗，1例患者因妊娠期血17-OHP及睾酮水平明显升高治疗方案有调整。8例患者妊娠次数共计12次，活产次数8次，活产率8／12，其中青春期前首诊的患者活产率（4／5）高于青春期后首诊的患者（4／7）。单纯外生殖器手术史4例，妊娠期糖尿病（GDM）发生率1／8；分娩孕周为37周＋6～39周＋6，分娩方式均为剖宫产。本次分娩的8例新生儿中男婴3例、女婴5例，出生体质量平均（3210±447）g，出生身长平均（48±2）cm，未发现确诊21-OHD的后代。结论通过手术及药物治疗，21-OHD患者能获得满意的生育能力和妊娠结局，初治年龄越早效果越佳；妊娠前及妊娠期持续使用低剂量糖皮质激素治疗是安全的，治疗方案可根据妊娠期17-OHP和睾酮水平个体化调整。

非典型21-羟化酶缺乏症合并不孕症21例临床特征分析

目的探讨非典型21-羟化酶缺乏症(21-OHD)合并不孕症患者的临床特征。方法回顾性分析2009年1月至2018年12月中山大学孙逸仙纪念医院诊治的21例非典型21-OHD合并不孕症育龄期患者的临床表现、内分泌激素、糖脂代谢、治疗和妊娠结局。非典型21-OHD的诊断根据临床表现和内分泌激素检测综合判断。结果21例患者的年龄为(29.9±2.9)岁,初潮年龄为(13.6±2.0)岁,体质指数为(22.1±2.9)kg/m2,38%(8/21)月经稀发,14%(3/21)诊断为多毛,14%(3/21)表现为孤立性阴蒂肥大,33%(7/21)卵巢呈多囊样改变。48%(10/21)基础孕酮水平升高,基础孕酮水平为(11.3±21.0)nmol/L,以糖皮质激素治疗后为(1.9±2.0)nmol/L;17α-羟孕酮水平为(66.4±123.6)nmol/L,以糖皮质激素治疗后为(2.4±1.8)nmol/L。62%(13/21)睾酮水平升高,52%(11/21)雄烯二酮水平升高,43%(9/21)硫酸脱氢表雄酮水平升高,52%(11/21)同时发生高雄激素血症伴基础高孕酮血症;以糖皮质激素治疗后雄激素水平有不同程度的降低。16例患者妊娠,妊娠率为76%(16/21),共计19次妊娠中6次流产,流产率为6/19。结论非典型21-OHD合并不孕症的育龄期患者以高雄激素血症和基础高孕酮血症等性激素紊乱为主要特征,性腺轴紊乱的临床表现不明显,常规治疗无效时给予适宜的糖皮质激素治疗后可获得较为理想的妊娠结局。

先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷患者并发卵巢肾上腺残余瘤的临床特征分析

目的 总结先天性肾上腺皮质增生症（CAH） 21-羟化酶缺陷（21-OHD）女性患者合并卵巢肾上腺残余瘤（OART）的临床特征.方法 回顾性分析2010年1月至2015年1月中山大学第一医院儿科内分泌专科诊断的4例合并OART的CAH21-OHD患者临床症状、生长及骨龄进展、血清类固醇激素水平、影像学检查结果、OART术后随诊情况.结果 4例OART占同期本专科女性CAH的2.5％,同期男性CAH睾丸肾上腺残余瘤检出率为29.5％.失盐型3例,单纯男性化型1例.OART诊断年龄分别在8岁11月龄、15岁10月龄、21岁5月龄和9岁4月龄.OART诊断前患儿的氢化可的松用量16～24 mg/（m2·d）,临床表现有痤疮增多、嗓音低沉、闭经（2例）,未达成年身高者伴生长加速,骨龄进展与年龄进展比值分别达1.2（促性腺激素释放激素类似物治疗中）和2.0,血清相关类固醇激素水平均显著增高,均伴肾上腺过度增生.仅1例术前经盆腔彩超及MRI诊断OART,余3例在拟行单侧肾上腺次全切除时发现病灶并予切除.OART术后随诊时间分别为：4年10个月、4年9个月、3年10个月和2年9个月,氢化可的松用量降至14～19 mg/（m2·d）,原控制不佳状态获不同程度改善.结论 女性CAH患者肾上腺残余瘤发病率显著低于男性,OART诊断前患儿有男性化表现加重、生长和骨龄进展加速、血清相关激素水平增高和肾上腺过度增生等.手术切除OART可不同程度地改善原高雄激素控制不佳状态.

“社会性别男性”先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺巨大占位一例并文献复习

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是由于类固醇激素合成过程中某种酶先天性缺乏,导致肾上腺皮质功能减退的常染色体隐性遗传疾病。促肾上腺皮质激素过度分泌和皮质醇分泌不足常导致肾上腺增大。现有研究报道CAH合并肾上腺占位绝大部分是良性病变,极少数为恶性病变,但临床医师难以区别占位的性质,且目前国内外医师对于此类患者的治疗缺少经验。本文报道了1例“社会性别男性”CAH合并肾上腺巨大占位的患者,并进行了相关文献复习,提供更多对于CAH合并肾上腺占位的诊治经验,为临床医生提供参考。在未经诊治或激素有效替代治疗的CAH合并肾上腺占位患者中,肾上腺常呈“瘤样”增生,大部分患者经糖皮质激素替代治疗后肾上腺占位可明显缩小或消失。经过多年随访,本研究发现CAH合并肾上腺占位即使没有进行有效的药物干预,占位亦无较大变化,对患者身体也无明显影响。

21-羟化酶缺陷症患者6例临床表型与基因型分析

回顾性分析新疆维吾尔自治区人民医院2015—2020年临床诊断为21-羟化酶缺陷症6例患者的临床资料。其中男性2例,表现为身高偏矮、孕酮水平增高、不育,诊断为非经典型和单纯男性化型;女性4例,表现为原发性闭经、有异性假性性早熟,应激时有乏力、食欲下降,皮肤偏黑、阴蒂肥大、外阴融合。6例患者的父母均非近亲结婚。CYP21A2基因外显子和内含子测序检查,1例为纯合突变、5例为复合杂合突变;临床表型1例为非经典型(复合杂合突变)、5例为单纯男性化表型。1例不需治疗;5例行糖皮质激素替代治疗。

孕酮对21-羟化酶缺陷症的诊断价值初步探讨

目的探讨孕酮对21-羟化酶缺陷症（2-一OHD）的诊断价值。方法纳入2015年1至12月在北京协和医院内分泌门诊就诊的21-OHD患者193例（女127例，男66例）作为病例组，253名非先天性肾上腺皮质增生症的其他疾病患者（女162例，男91例）作为对照组，同时检测血清17a-羟孕酮（17．OHP）和孕酮水平，分析二者的相关性。通过计算受试者工作特征曲线（ROC）下面积探讨孕酮作为诊断21．OHD指标的可能性。结果不同年龄及性别受试者的孕酮与17-OHP水平明显相关，相关系数r为0．775—0．878（均P〈0．001）。ROC曲线分析结果显示，用孕酮水平诊断21．OHD时，不同年龄女性和男性21-OHD患者的曲线下面积为0．930—1．000，均P〈0．001。结论21-OHD患者的孕酮水平与17．OHP水平明显正相关，孕酮作为21-OHD的诊断指标可行。对于无法检测17-OHP水平的医院，可以检测患者的孕酮水平作为诊断21-OHD的辅助手段。

成人21-羟化酶缺陷症合并无精症一例

在成年后就诊的男性21-羟化酶缺陷症患者临床少见,本文报道了1例合并无精症的单纯男性化型21-羟化酶缺陷症患者的临床资料.

先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，新生儿的发病率为1／16000～1／20000。CAH临床上可表现为两性畸形、假性性早熟或婴儿肾上腺危象，易漏诊或误诊。常见的酶缺陷包括21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中类固醇21-羟化酶缺乏最常见，90％以上的CAH患儿为该酶缺乏所引起。其基础治疗主要为终生使用皮质激素类药物。作者将重点介绍对该疾病的诊断、筛查及治疗原则。

血清类固醇检测于先天性肾上腺皮质增生症治疗监测意义的评价

目的评价血清类固醇浓度测定在先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏（CAH210HD）患儿治疗监测中的意义。方法19例接受规范治疗的经典型CAH210HD患儿，年龄（3．67±1．54）岁，随访间隔0．33—1．0年，观察（1．47±0．7）年。将每例患儿相隔两个观察点作为1个观察例次，根据骨龄进展、线性生长速度、临床男性化体征等综合判断，分为控制良好组和控制欠佳组。每个观察点均于早8点患儿第一次服用糖皮质激素前空腹采血检测血清各种类固醇[去氢表雄酮硫酸盐、孕酮、17羟孕酮（17-OHP）、雄烯二酮（△4-A）、睾酮、游离睾酮、雌酮和雌二醇]的浓度。比较两组的血清各种类固醇浓度，对差异有显著意义的类固醇指标，使用受试者工作特性（ROC）曲线进行分析，以定义诊断“控制欠佳”的切割值。结果（1）在各种类固醇指标中，控制欠佳组的血清△4-A、17-OHP浓度[5．95（2．23—11．2）nmol／L、13．85（6．06—20）μg/L]高于控制良好组[1．05（1．05—9．89）nmol／L、3．67（0．42～21，1）μg/L]（江2．19、2．17，P均〈0．05）。（2）ROC曲线分析结果显示，血清△4-A、17-OHP浓度、血清△4-A联合17-OHP浓度的曲线下面积（95％CI）分别为0．76（0．62，0．90），0．75（0．62，0．88）和0．69（0．54，0．84）。血清△4-A浓度为3．9nmo]／L时，诊断“控制欠佳”的灵敏度和特异度分别为0．78和0．75；血清17-OHP浓度为7．1μg／L时，诊断“控制欠佳”的灵敏度和特异度分别为0．67和0．71。结论血清△4-A或（和）17-OHP浓度作为CAH210HD糖皮质激素替代治疗的监测指标有一定价值。判断控制欠佳的诊断效率由高到低依次为血清△4-A浓度、血清17-OHP浓度、血清△4-A联合17-OHP浓度。

新生儿先天性肾上腺皮质增生症20例临床分析

目的探讨新生儿期先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的临床特点、诊断及治疗。方法选择2002年2月至2009年6月本院新生儿病房收治的CAH患儿,总结其临床表现、血钾、血钠、血17羟孕酮、睾酮、雌二醇及肾上腺B超等特点,进行诊断及分型,分析其激素治疗和预后情况。结果共收治20例CAH,21羟化酶缺乏失盐型11例,单纯男性化型9例。10例出现肾上腺危象。1例确诊后放弃治疗,余19例好转出院。随访10例,其中3例感染后病情加重,再次住院治疗;3例继续应用小剂量激素维持,感染后无明确病情加重;2例已停止应用激素,除皮肤黑外,其余生长发育均正常,感染后亦无病情加重;2例死亡。失访10例。结论新生儿期CAH以21羟化酶缺乏最为常见,易发生肾上腺危象,激素治疗有效,部分患儿是否不需终身服用激素值得探讨。