内毒素对人的类糜蛋白转基因小鼠生存率及组织内类糜蛋白酶活性的影响

目的探究人的类糜蛋白酶过度表达对脂多糖(LPS)治疗的小鼠生存率及组织内类糜蛋白酶活性的影响。方法 4周龄的野生型(WT)小鼠和人的类糜蛋白酶转基因(Tg)小鼠分别采用不同剂量LPS(0.03、0.10、0.30 mg/kg)治疗2周,即分为WT-0.03组(LPS 0.03 mg/kg,n=11)、WT-0.10组(LPS 0.10 mg/kg,n=11)、WT-0.30组(LPS 0.30 mg/kg,n=9)、Tg-0.03组(LPS0.03 mg/kg,n=10)、Tg-0.10组(LPS 0.10 mg/kg,n=9)、Tg-0.30组(LPS 0.30 mg/kg,n=6)。结果在LPS诱导的急性炎症中,Tg小鼠皮肤和心脏的类糜蛋白酶活性明显高于WT小鼠。0.10 mg/kg LPS未降低WT小鼠生存率,但Tg小鼠死亡率为25%,0.30mg/kg LPS诱导WT小鼠和Tg小鼠生存率分别为87.5%和0%。结论人的类糜蛋白酶异常升高可能会导致LPS诱导的小鼠死亡率增加。

有机锡化合物与蛋白酶体β5亚基相互作用的分子模型

有机锡化合物能够抑制蛋白酶体的类糜蛋白酶活性(CT),导致细胞死亡,但是其与蛋白酶体的相互作用形式并不清楚.本文测定了丁基锡化合物和苯基锡化合物对蛋白酶体CT活性的IC50值,探讨了有机锡化合物对蛋白酶体CT活性的抑制作用形式.研究表明,对蛋白酶体CT活性,本文研究的一取代或二取代有机锡是弱的、可逆抑制剂,而三丁基锡、三苯基锡是强的、不可逆抑制剂.计算机分子对接分析表明,对于可逆抑制CT活性的有机锡化合物,其预测抑制常数与实测IC50值有良好的线性相关性.三丁基锡和三苯基锡上的Sn原子可能与β5亚基上的Thr1Oγ形成共价配位键,从而不可逆抑制CT活性.总之,本文建立的计算机分子对接模型很好地解释了有机锡化合物与蛋白酶体β5亚基的相互作用形式,这也将有助于了解类似金属化合物与蛋白酶体的相互作用机制.