基于网络药理学探讨白芍总苷治疗类风湿关节炎肺间质纤维化的机制研究

[目的]通过网络药理学结合动物试验探究白芍总苷(TGP)主要药物成分与类风湿关节炎(RA)肺间质纤维化之间的作用靶点,揭示白芍总苷治疗RA肺间质纤维化的分子机制。[方法]通过检索多个数据库,根据2个ADEM参数口服生物利用度(oral bioavailability, OB)>30%、类药性(drug likeness, DL)>0.18,筛选出白芍总苷中的主要活性成分及作用的基因靶点;检索DrugBank、GeneCards、OMIM、TTD、DisGenet等数据库筛选RA和肺间质纤维化的基因靶点,通过UniProt数据库进行靶点蛋白的基因名转换,收集白芍总苷治疗RA和肺间质纤维化的作用靶点。获取化合物和疾病靶点取交集,制作韦恩图;将靶点交集导入到STRING数据库绘制PPI网络图,利用DAVID数据库进行GO功能和KEGG信号通路富集分析,深入分析其治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化的机制。将Wistar大鼠分为空白组、模型组、白芍总苷组和托法替布组,通过测定肺脏指数反映肺脏组织的水肿炎症反应,HE染色观察各组肺组织和踝关节滑膜租住的炎症反应,Masson染色观察肺脏组织的胶原沉积状况。[结果]检索TCMSP数据库,筛选得到85种白芍总苷的药物成分,根据OB>30%、类药性>0.18,共筛选9种主要成分;从DrugBank、DisGenet、OMIM、TTD和GeneCards等数据库筛选RA疾病靶点1 625个,肺间质纤维化的疾病靶点1 930个。通过GO功能和KEGG信号通路富集分析共获得分子功能65条目,细胞组分37条目,生物过程350条目和141个富集通路。通过中药-靶点-通路网络图,将Degree排名前十的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL6)、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶9 (MMP9)、转录因子Jun(JUN)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)、胱天蛋白酶3(CASP3)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、细胞间黏附分子-1(ICAM1)作为白芍总苷治疗RA肺间质纤维化的关键作用靶点。动物试验结果显示,与模型组相比,治疗组的关节炎评分和肺脏指数降低;HE染色发现,白芍总苷组的关节和肺脏组织炎性细胞的浸润减少;Masson染色发现,白芍总苷可减少条索状的纤维化灶,表明白芍总苷不但可治疗RA,还能延缓肺间质纤维化的胶原沉积和减少炎症反应。[结论]白芍总苷通过多种成分作用于炎症反应、免疫调节和细胞分化增殖等方面的多靶点和多通路,通过靶点和通路间的协同相互作用来延缓RA肺间质纤维化疾病的发展进程。

TGF-β/Smad信号通路在类风湿性关节炎相关的间质性肺纤维化小鼠中的作用

目的研究TGF-β/Smad信号通路在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)相关的间质性后肺纤维化小鼠中的作用。方法通过小鼠尾根部皮下给药完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant,CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白(chickenⅡcollagen,Col-Ⅱ),构建RA小鼠模型。空白组给等量蒸馏水,对照组给等量冰醋酸(溶媒)。监测小鼠足趾肿胀程度(关节肿胀度与关节炎指数)评价小鼠建模情况;通过HE、Masson染色观察小鼠肺组织病理变化;免疫组化法观察肺间质细胞的胞质中TGF-β表达;采用化学发光法测量肺组织中羟脯氨酸水平;Western blot检测肺组织中Smad2、Smad3及p-Smad2、p-Smad3蛋白表达。结果与空白组、溶媒组相比,模型组小鼠关节肿胀、关节炎指数明显升高;给药21 d后,HE染色显示模型组肺间质有炎性改变,Masson染色显示模型组小鼠肺间质胶原纤维沉积,免疫组化染色显示模型组小鼠肺间质细胞的胞质中TGF-β表达升高,呈棕黄色;同时,与空白组、溶媒组相比,模型组肺组织匀浆显示羟脯氨酸表达明显升高;且进一步Western blot研究发现,与空白组、溶媒组相比,p-Smad2与p-Smad3在模型组中表达明显升高(P<0.05,P<0.01)。结论RA可导致肺组织纤维化,p-Smad2与p-Smad3表达上调,在肺纤维化和RA相关的间质性后肺纤维化中起重要作用。

中西医结合治疗类风湿性关节炎致肺间质纤维化临床观察

目的：探讨中医药治疗类风湿性关节炎致肺间质纤维化的临床疗效。方法：将38例类风湿性关节炎致肺纤维化患者随机分为中西医结合治疗组和西医对照组。治疗组20例用补益肺肾、化痰通络、活血化瘀法中药内服，另予强的松0．5～0．6mg／（kg·d）。西药对照用强的松0．5～0．6mg／（ks·d）。两组疗程均为6个月。结果：治疗组总有效率优于对照组（P〈0．05），肺功能改善率优于对照组（P〈0．01）。结论：中西医结合治疗本病可以改善患者症状、体征和肺功能指标。

中西医结合治疗对类风湿性关节炎并发肺间质纤维化患者肺功能和血气指标的影响

目的:探讨中西医结合治疗对类风湿性关节炎(RA)并发肺间质纤维化患者肺功能和血气指标的影响。方法:选取RA并发肺间质纤维化患者60例,并依据治疗方式不同分为治疗组(n=30)和对照组(n=30),对照组采用强的松治疗;治疗组在对照组的基础上加用活血化瘀、补益脾肾方治疗,1周为1个疗程,两组均连续治疗4个疗程。统计并比较两组患者临床疗效;检测并比较两组患者治疗前后肺功能、血气指标及ESR、CRP、RF水平变化。结果:治疗组总有效率为93.33%,显著高于对照组的73.33%(P<0.05);治疗后两组FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前显著上升(P<0.05或P<0.01),且治疗组显著高于对照组(P<0.05或P<0.01);治疗后两组Pa O2和Sa O2水平均较治疗前显著上升,Pa CO2水平较治疗前显著下降(P<0.01),且组间差异显著(P<0.05或P<0.01);治疗后两组RF、ESR和CRP均显著低于治疗前(P<0.05或P<0.01),且治疗组显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。结论:中西医结合治疗RA并发肺间质纤维化疗效确切,可有效缓解临床体征,并能改善患者肺功能和血气指标水平,降低ESR、CRP、RF水平。

肺痹与类风湿性关节炎肺纤维化的中医治疗

目的:探讨肺痹与类风湿性关节炎肺纤维化中医治疗。方法:回顾分析古今肺痹与类风湿性关节炎肺纤维化中医治疗研究文献。结果:目前各家无论何种肺部病变导致的肺纤维化都归于肺痹研究,而类风湿性关节炎肺纤维化有其自身特点,按照痹症中皮痹不已,复感于邪,内舍于肺,肺痹与肢体皮痹有相关性,肺痹与类风湿性关节炎肺纤维化的关系应最为密切,《金匮要略.中风历节病脉证治》篇中桂枝芍药知母汤应为中医治疗肺痹与类风湿性关节炎肺纤维化的首方,同时包含了肢体痹和肺痹的证治。结论:今后应继承和加强有效复方对肢体痹和肺痹同时治疗的研究,充分发挥中医复方优势。

痰毒并治类风湿性关节炎致肺间质纤维化

类风湿性关节炎引发的肺间质纤维化,治疗难度较大,西药治疗效果不理想;中医药治疗虽取得一定成效,但仍不能明确阐明其病机,因而进一步研究有着十分重要的理论和现实意义。本文就痰毒致病之病机及治疗予以探讨。

类风湿性关节炎并发肺间质纤维化23例临床分析

目的探讨类风湿性关节炎(RA)并发肺间质纤维化的发生情况、临床特点、肺功能、影像学检查及相关因素。方法分析我院146例住院RA患者的临床资料,包括类风湿性因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查等,分析RA并发肺间质纤维化患者的特点。结果本组RA患者中并发肺间质纤维化23例;其中,RF强阳性17例,ESR增高21例,CRP增高18例,血小板增高14例,低氧血症17例,经过适当的治疗,病情一般能够控制,有2例死亡,占8.7%,死亡原因为Ⅰ型呼吸衰竭。结论患者呼吸系统病患出现在关节炎之后,肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关,但病情较轻,RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查,尤其是RF强阳性的RA患者。

高压氧联合药物治疗类风湿性关节炎并发肺间质纤维化疗效观察

类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性对称性多关节炎为主要表现，并可累及多脏器和结缔组织的全身免疫性疾病，其肺部病变较为多见，尤以肺问质纤维化最常见。肺间质纤维化多发生于50岁左右，70～80岁达高峰。RA是较易引起肺纤维化的结缔组织病，其发病率约为3％，另外肺间质纤维化的发生常常是RA致死的重要原因，它一旦合并肺间质纤维化单纯的药物治疗疗效欠佳。我科在2011年1月至2012年6月期间联合风湿免疫科共同治疗了此类患者32例，报告如下。

强的松联合活血通络汤对类风湿性关节炎合并肺间质纤维化患者的疗效

目的研究强的松联合活血通络汤对类风湿性关节炎(RA)合并肺间质纤维化患者临床特征和肺功能的改善作用。方法将97例RA合并肺间质纤维化患者分为研究组(49例)和对照组(48例)。对照组给予口服强的松0.5 mg·(kg·d)^(-1),研究组在对照组的基础上联合口服活血通络汤,治疗时间为2个月。比较两组患者C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白A(IgA)、肺功能及临床疗效。结果治疗2个月后,研究组患者的总有效率高于对照组(P<0.05);两组患者治疗后CRP、ESR及IgA水平均较治疗前下降,研究组治疗后CRP、ESR及IgA水平低于对照组(P均<0.05)。两组患者治疗后用力肺活量、肺总量、弥散量均较治疗前提高,研究组治疗后用力肺活量、肺总量、弥散量均高于对照组(P均<0.05)。结论强的松联合活血通络汤可提高RA合并肺间质纤维化患者的临床疗效。

中西医结合治疗类风湿性关节炎并发肺间质纤维化47例临床观察

目的:分析类风湿性关节炎并发肺间质纤维化采用中医辅助治疗的效果。方法:选择类风湿性关节炎并发肺间质纤维化患者94例为研究对象,随机数字表法分为两组各47例。对照组患者采用醋酸泼尼松片治疗,观察组患者在对照组基础上采用活血化瘀、补益脾肾方治疗。对比两组患者治疗后肺功能情况和红细胞沉降率、C-反应蛋白和类风湿因子水平以及临床疗效。结果:观察组患者治疗后的肺功能情况均优于对照组患者(P<0.05),观察组患者治疗后的ESR、CRP和RF水平均低于对照组患者(P<0.05),观察组临床疗效评价高于对照组(P<0.05)。结论:采用中医辅助治疗方式对类风湿性关节炎并发肺间质纤维化患者具有良好的治疗效果,能够显著改善患者的肺功能状况,降低患者的红细胞沉降率、C-反应蛋白和类风湿因子水平。

高分辨率CT、胸片和肺功能试验检出类风湿性关节炎合并纤维化性肺泡炎的研究

纤维化性肺泡炎(FA)为类风湿性关节炎(RA)的严重并发征,本文采用高分辨率CT(HRCT)评估门诊RA患者的FA发病率及其与临床特征的相关性。 方法 门诊RA患者150例,男100例,女50例,年龄58.9±10.3岁,平均病史12.7±8年。应用问卷表了解病史,行胸部HRCT扫描,胸片和肺功能测试。剔除伴有妊娠、外源性过敏性肺泡炎、矽肺、尘肺和类风湿性关节炎-尘肺综合征的患者。

吡非尼酮联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化的效果及对血清KL-6、ACPA的影响

目的探究吡非尼酮联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床疗效及对血清中高分子量糖链抗原(KL-6)及抗环瓜氨酸抗体(ACPA)的影响。方法随机选取130例类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者,按照数字表法分为对照组和观察组,各65例。对照组给予糖皮质激素治疗,观察组给予吡非尼酮联合糖皮质激素治疗,对比分析两组患者临床疗效、实验室指标、肺功能指标、血气分析指标的差异。结果观察组患者治疗后的总有效率(95. 39%)与对照组(84. 62%)相比明显较高,差异有统计学意义(P <0. 05)。观察组患者治疗后的第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、用力呼气量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)水平明显优于对照组,差异有统计学意义(P <0. 05)。观察组患者治疗后的红细胞变形指数、红细胞聚集指数及血浆黏度均明显优于对照组,差异有统计学意义(P <0. 05)。观察组患者治疗后的血清中KL-6、ACPA及NOX4水平分别为:(3. 88±0. 94) ng/m L、(10. 39±1. 22) RU/m L、(23. 20±2. 01),明显优于对照组患者的(4. 22±1. 01) ng/m L、(13. 69±1. 92) RU/m L、(31. 29±2. 99),差异有统计学意义(P <0. 05)。观察组患者用药后不良反应发生率(3. 08%)明显低于对照组(12. 31%),差异有统计学意义(P <0. 05)。结论吡非尼酮联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床疗效显著,促进肺功能恢复,改善血清中KL-6、ACPA指标水平,药物不良反应较少,值得应用及推广。

基于CiteSpace对Web of Science近十年类风湿性关节炎相关肺间质疾病文献的可视化分析

目的:通过对类风湿性关节炎相关肺间质疾病相关文献进行计量、共现、共被引及可视化分析,探索该领域近十年的研究现状、热点及动态前沿。方法:以Web of Science Core Collection(WOSCC)数据库为数据源,应用文献计量学方法,并借助CiteSpace V可视化分析软件,对2010—2020年风湿病学类风湿性关节炎相关肺间质疾病研究的年度发文情况、国家/机构分布情况、期刊分布情况、作者分布情况及关键词进行分析。结果:共纳入535篇science citation index(SCI)文章,文献类型以期刊为主,最高产的国家和机构是美国和梅奥医学中心,载文量最多的期刊及被引频次最高的期刊均是Annals of The Rheumatic Diseases,发文量最高的作者是KELLY C,引文量最高的作者是BONGARTZ T。该领域主要研究的热点是生物标志物、危险因素和预测模型的发展建设及治疗策略的选择。结论:分析结果初步揭示可合作的作者与机构,提供可参考的选题内容和研究方向,以期对该领域进行深入研究提供理论支持。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床特点

目的探讨类风湿关节炎(RA)合并肺间质纤维化(IPF)患者的临床特点及其相关因素。方法系统性回顾88例RA合并IPF患者(观察组)的临床表现、实验室指标及影像学检查,并与113例单纯RA患者(对照组)相比较。结果观察组患者均为高分辨率CT(HRCT)提示肺间质改变,包括网状影、磨玻璃影、蜂窝肺、胸膜肥厚等;其中有干咳症状者18例(20.5%),有胸闷、气促症状者11例(12.5%),有呼吸困难者22例(25.0%),有Velcro啰音者23例(26.1%)。观察组患者年龄、病程、血清C反应蛋白水平、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体滴度、类风湿因子(RF)滴度均显著高于对照组(P<0.01),补体3水平显著低于对照组(P<0.05)。2组患者关节肿胀数、关节压痛数、血红细胞沉降率、补体4水平、口干、眼干、抗角蛋白抗体阳性、抗核抗体阳性、抗干燥综合征抗体阳性、抗干燥综合征抗体阳性比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 RA合并IPF患者年龄较大、病程较长,但临床症状轻微,应尽早完善肺HRCT检查,以便早期诊断和治疗。高滴度抗CCP抗体、RF可能与RA合并IPF相关。

类风湿关节炎并发肺间质纤维化(附25例报告)

目的探讨类风湿关节炎(RA)并发肺间质纤维化的发生情况、临床特点、肺功能、影像学检查及相关因素,加深对RA肺间质病变的认识。方法回顾我院2002年1月至2006年1月161例住院RA患者的临床资料,包括类风湿因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查等。分析RA并发肺间质纤维化患者的特点。结果本组类风湿关节炎患者中并发肺间质纤维化25例．占全部类风湿关节炎的15%；25例RA并发肺间质纤维化者中,RF强阳性18例,ESR增高23例,CRP增高19例,血小板增高14例,低氧血症18例,23例患者呼吸系统疾患出现在关节炎之后：肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关联,但病情较原发性肺纤维化轻,经过适当的治疗,病情一般能够得到控制,只有3例死亡,占12%,死亡原因为Ⅰ型呼吸衰竭。结论RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查,以早期诊断和治疗肺部病变,尤其是RF强阳性的RA患者。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化31例临床观察

目的:总结类风湿关节炎(RA)合并肺间质纤维化的临床特点、肺功能、影像学检查,加深对(RA)肺间质病变的认识。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院呼吸内科2009年10月至2010年10月期间31例RA并发肺间质纤维化住院患者的临床资料,包括类风湿因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查、血常规等。结果:所有患者中RF强阳性23例,血沉(ESR)增高28例,C反应蛋白(CRP)升高25例,血小板增高17例,低氧血症22例3,例死亡,死亡原因为I型呼吸衰竭。结论:肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关联,RA患者应尽早做肺高分辨CT、肺功能检查,达到肺部病变的早期诊断和治疗,尤其是RF强阳性的RA患者。

血小板源性生长因子及其受体在类风湿性关节炎大鼠肺组织的表达及与风湿肺关系的探讨

目的 :观察类风湿关节炎大鼠模型肺脏不同时间的病理变化、血小板源性生长因子 (PDGF)及其受体的表达 ,探讨风湿肺发病机制。方法 :Wistar大鼠用福氏完全佐剂致类风湿关节炎 (RA)后 ,选择 36只分别在不同时期和应用氢化考的松及低分子量肝素进行治疗后 ,取其肺脏观察HE染色病理变化及免疫组化染色检测PDGF配体及受体表达情况。结果 :致炎模型 15d时肺泡炎最严重 ,30d时肺纤维化最严重。PDGF配体及受体在正常肺组织中表达较少 ,RA 15d时表达高峰 ,RA 30d时有所回落。氢考和低分子量肝素治疗后明显下降。结论 :风湿肺的变化经历了从肺泡炎至肺纤维化的过程。PDGF配体及受体表达增高与风湿肺病理改变加重一致。低分子量肝素治疗风湿肺与氢化考的松具有同样作用 。

类风湿性肺纤维化

目的 :加强对类风湿性肺纤维化的诊断和鉴别诊断。方法 :对 10例疑为类风湿性肺纤维化患者进行肺部、关节X线检查、肺CT、肺功能及血清免疫学检查。结果 :胸片及肺CT显示典型的肺纤维化阴影 ,关节显示典型的类风湿性关节炎的变化。 10例类风湿因子强阳性 ,IgM、IgA升高 ,血沉加快 ,符合类风湿性肺纤维化。 结论 :确诊后 ,以泼尼松治疗 ,随访一年 ,7例肺部症状好转 ,3例死亡。类风湿性关节炎是容易并发肺纤维化的结缔组织疾病 。