精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的研究进展

心力衰竭具有发病率高、死亡率高、控制率低等特点,严重影响患者的生活质量。临床上,电解质紊乱是急性心力衰竭上常见的并发症,尤其是使用利尿剂的患者常常出现低钠血症。托伐普坦(Tolvaptan)作为一种精氨酸加压素2型受体(V2受体)拮抗剂,具有利尿的作用,通过促进自由水的排出,减轻心脏负荷,同时还能减少钠离子丢失,避免发生低钠血症,进而缓解心力衰竭症状。因此,本文围绕精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的进展进行综述。

精氨酸加压素兴奋视前区正中核谷氨酸能神经元及其机制

目的研究精氨酸加压素(AVP)对小鼠视前区正中核谷氨酸能(MnPO^(Vglut2))神经元放电活动的影响及其机制。方法采用Vglut2-tdTomato雄性小鼠制作脑片,通过荧光显微镜找到表达红色荧光蛋白的MnPO^(Vglut2)神经元,应用全细胞膜片钳技术观察AVP对MnPO^(Vglut2)神经元放电频率的影响;或观察突触传递阻断剂(STBs)对AVP引起的MnPO^(Vglut2)神经元放电频率改变的影响;或观察AVP的V1a受体拮抗剂对AVP引起的MnPO^(Vglut2)神经元放电频率改变的影响。结果与灌流人工脑脊液(ACSF)时比较,灌流ACSF+AVP时,MnPO^(Vglut2)神经元的平均放电频率明显升高(P<0.01),表明AVP可兴奋MnPO^(Vglut2)神经元。与灌流ACSF+STBs时比较,灌流ACSF+STBs+AVP时,MnPO^(Vglut2)神经元的平均放电频率仍明显升高(P<0.001);此外,与灌流ACSF+AVP时比较,灌流ACSF+STBs+AVP时,AVP引起的MnPO^(Vglut2)神经元的放电频率增加幅度无明显改变(P>0.05),提示AVP通过突触后的机制直接兴奋MnPO^(Vglut2)神经元。与灌流ACSF+STBs+AVP时比较,灌流ACSF+STBs+AVP+V1a受体拮抗剂时,AVP引起的MnPO^(Vglut2)神经元的放电频率增加幅度明显下降(P<0.01),提示AVP通过V1a受体直接兴奋MnPO^(Vglut2)神经元。结论AVP可通过突触后的机制经V1a受体直接兴奋MnPO^(Vglut2)神经元。该研究揭示了AVP作用的MnPO神经元的分子标记。

精氨酸加压素在睡眠-觉醒及焦虑、抑郁情绪调控中的作用

精氨酸加压素(argininevasopressin,AVP),又称抗利尿激素,是由下丘脑视上核或室旁核分泌的高度保守的神经肽,具有复杂的生理功能。本文对AVP的生理学特性进行了简单概述,阐述AVP可能通过下丘脑泌素能系统和去甲肾上腺素能系统参与睡眠-觉醒调控,并通过促进视交叉上核神经元细胞间耦合来维持昼夜节律稳态;并描述了AVP在焦虑和抑郁情绪调控的可能作用。

心衰治疗中选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦临床应用及研究进展

目前,心力衰竭已成为危害患者生命健康、造成死亡的主要原因之一。心衰时抗利尿激素分泌增加,交感神经系统、RAAS系统激活,心输出量降低及肾脏功能的下降共同引起了反复的容量负荷过重[1]。因此,利尿是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分,其可减轻容量负荷,缓解水肿的症状和体征,改善氧合状态。常用的循环利尿剂（如速尿）可以显著的增加水钠排泄。精氨酸加压素也称抗利尿激素,其主要生理功能为调节血浆渗透压和血压。

精氨酸加压素V2受体拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响

目的 探讨精氨酸加压素V2受体 (AVPV2R)拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响。方法 2 4只大鼠分为正常对照组 (NC组 )、阿霉素肾病未治疗组 (NS组 ) ,阿霉素肾病 +AVPV2R拮抗剂干预组 (NS V组 )和阿霉素肾病 +福辛普利干预组 (NS F组 ) ,每组各 6只。在第 4周末 ,检测各组大鼠血、尿钠及渗透压等 ,同时检测大鼠肾脏AQP2、AQP3、AVPV2R的mRNA和蛋白表达情况。结果 ①阿霉素大鼠在 4周末时有明显的高血钠和高血渗透压 ,同时伴低尿钠和低尿渗透压 ,而AVPV2R拮抗剂和福辛普利均能降低血钠 ,改善高血渗透压 ,AVPV2R拮抗剂还显著提高尿渗透压和尿钠。②与NC组相比 ,NS组大鼠肾脏AVPV2R表达明显下调 ,AVPV2R拮抗剂则使其进一步下调。③AVPV2R拮抗剂能上调阿霉素肾病大鼠肾脏AQP2mR NA的表达 ,同时降低肾脏AQP2蛋白表达。而福辛普利和AVPV2R拮抗剂均能减少肾脏AQP3mRNA和蛋白表达。结论 AVPV2R拮抗剂能改善阿霉素肾病大鼠的水钠潴留状态 。

V_(1a)/V_2受体在精氨酸血管加压素恢复失血诱导大鼠血管低反应性中的作用

目的探讨精氨酸血管加压素(AVP)在恢复失血性休克动物血管反应性和钙敏感性中的可能机制和血管加压素V1 a、V2受体对其的作用。方法实验分2部分:在体实验,观察AVP(0.04、0.1、0.4 U/kg)对失血性休克大鼠肠系膜动脉(SMA)血管管径对去甲肾上腺素(NE)收缩反应性的影响;离体实验,取失血性休克大鼠SMA环,利用离体血管环张力测定技术,观察V1 a和V2受体拮抗剂对AVP恢复失血性休克大鼠肠系膜动脉反应性和钙敏感性的影响。结果失血性休克后,大鼠肠系膜动脉对NE的收缩反应性明显降低,AVP各剂量均明显升高了休克大鼠SMA对NE的收缩反应。离体实验,AVP(5×10-10mol/L)可明显恢复休克后的血管低反应性和钙失敏;而AVP V1 a受体拮抗剂预处理可明显抑制AVP诱导的SMA对NE和Ca2+的反应性升高(P<0.01),V2受体拮抗剂也部分抑制了AVP的作用。结论AVP恢复失血性休克动物血管反应性和钙敏感性的机制与其V1 a和V2受体有关,其中V1 a受体可能发挥着更为重要的作用。

大鼠血管平滑肌细胞精氨酸加压素受体分析及其与细胞内游离钙的关系

大鼠血管平滑肌细胞精氨酸加压素受体分析及其与细胞内游离钙的关系叶季鲜赵连友李中言刘利锋卢少平（第四军医大学唐都医院心脏内科西安７１００３８）关键词血管平滑肌细胞受体，精氨酸加压素钙，游离，细胞内高血压病中图号Ｒ５４４．１高血压病的发病机制可能与遗传和...

精氨酸加压素受体和催产素受体基因多态性与男性青少年暴力攻击行为的关联研究

目的：探讨精氨酸加压素受体（AVPR1A、AVPR1B）和催产素受体（OXTR）基因多态性在青少年男性暴力攻击行为发生中的作用,并进一步分析基因与基因的交互作用。方法：采用SNa Pshot基因分型技术对138名暴力攻击行为男性少教人员（暴力组）、98名非暴力男性少教人员（非暴力组）以及153名正常成年男性（正常组）的AVPR1A（rs1042615）、AVPR1B（rs28632197）、OXTR（rs13316193、rs2254298、rs53576、rs2268498、rs237885）进行基因分型检测,分析3组间的等位基因和基因型频率。采用多因子降维法（MDR）构建影响暴力攻击行为发生的基因-基因间交互作用模型。结果：暴力组AVPR1B基因rs28632197位点A等位基因频率明显高于非暴力组和正常组（P均〈0.017）,OR值分别为2.24及2.63,95%CI分别为（1.45～3.47）和（1.78～3.88）;暴力组与非暴力组及正常组在基因型分布差异有统计学意义（P〈0.05）,暴力组含A等位基因的基因型（AA/AG）明显高于非暴力组和正常组（P〈0.017）;其余位点组间差异无统计学意义。AVPR1B（rs28632197）与OXTR（rs53576）在暴力攻击行为的发生中存在基因间交互作用。结论：AVPR1B基因多态性可能与暴力攻击行为相关;AVPR1B与OXTR基因的交互作用可能增加暴力攻击行为的发生风险。

精氨酸加压素受体拮抗剂在慢性心力衰竭伴发低钠血症应用进展

慢性心力衰竭是许多心血管疾病终末状态的表现,而低钠血症是慢性心力衰竭中最常见的电解质紊乱。大量循证医学证据表明低钠血症是慢性心力衰竭患者病死率及再次住院率的独立预测因子,而传统的治疗低钠血症的方法在慢性心力衰竭中应用效果不佳且不良反应较多。作为新一代的利尿剂,研究表明精氨酸加压素受体拮抗剂在纠正慢性心力衰竭患者的低钠血症中具有积极作用,现将对此进行综述。

精氨酸加压素受体拮抗剂在实验性充血性心力衰竭中的作用

目的 :探讨精氨酸加压素受体拮抗剂在慢性充血性心力衰竭中的作用。方法 :大鼠左冠拮扎 ,造成左室大面积梗死 ,存活 10周 ,行左心室、股动脉、股静脉插管 ,测定其收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、平均动脉压 (MBP)、左心室压峰值 (L VSP)、左室舒张末期压 (L VEDP)、左室内压最大上升速率 (+dp/dtmax) ,左室内压最大下降速率 (- dp/dtmax) ,收缩期心力环 (L(1+2 ) )、舒张期心力环 (L(3+4 ) )、总心力环 (L o)及心率 (HR)。L VEDP>2 k Pa大鼠随机分为 :1心衰给精氨酸加压素 (AVP) V1/V2受体拮抗剂组 ;2心衰给 5 0 g/L 葡萄糖 (GS)组。另设 3假手术组 ,静注 V1/V2受体拮抗剂。 3组大鼠测定给药前及给药后 10 ,2 0 ,30 ,40 ,6 0 ,90 ,12 0 min时间点血流动力学及心肌舒缩功能指标。结果 :心衰大鼠静注 AVP V1/V2受体拮抗剂 ,对血压和心率无明显影响。用药 2 0 min后 ,L VEDP明显下降 ,并持续到实验结束。 30 min时 +dp /dtmax及 - dp/dtmax明显增加 ,并于 40 min时升至最大 ,伴有 L (1+2 )、L (3+4 )和 L o的明显增加。结论 :心衰大鼠静注 AVP V1/V2受体拮抗剂后 ,心肌的收缩、舒张功能得以改善 ,对充血性心衰有一定的治疗作用。

雌激素受体α与精氨酸加压素在大鼠下丘脑室旁核的共表达

本实验通过免疫组织化学单标及双标技术研究了大鼠下丘脑室旁核中精氨酸加压素与雌激素受体α的分布和共存。结果显示大鼠下丘脑室旁核中几乎所有的精氨酸加压素阳性细胞均呈现雌激素受体α阳性,提示ERα可能参与雌激素对下丘脑AVP神经元的神经内分泌和生理功能调节,共同参与调控动物的社会认知的巩固过程。

精氨酸加压素V_2受体拮抗剂SR-121463的合成

用对乙氧基苯胺和间羟基苯甲酸为原料,分别拟得5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]螺[环己烷-1,3’-二氢吲哚]- 2’-酮和4-叔丁氨甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯,二者缩合制得精氨酸加压素V2受体拮抗剂SR-121463。

精氨酸加压素对大鼠视前区GABA_A受体亚单位磷酸化的影响

目的:研究精氨酸加压素(AVP)对大鼠视前区γ-氨基丁酸(GABA)A型受体(GABA_A受体)亚单位(α、β和γ2)表达和磷酸化的影响。方法:实验分为对照组、AVP组、V1a受体抑制剂+AVP组和V1a受体抑制剂组(均n=10);腹腔注射AVP或V1a受体抑制剂0.5 h后,采用RT-qPCR和Western blot法检测视前区GABA_A受体亚单位(α、β和γ2)表达及磷酸化的变化。结果:与对照组相比,AVP或V1a受体抑制剂组大鼠视前区GABA_A受体亚单位表达均无显著变化;AVP能显著上调视前区GABA_A受体γ2亚单位的磷酸化水平(P<0.05);AVP显著增加蛋白激酶C(PKC)和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)表达和磷酸化(P<0.01)。结论:外源性AVP不影响GABA_A受体亚单位(α、β和γ2)表达,但主要通过V1a受体激活PKC和CaMKⅡ,影响γ2亚单位磷酸化水平,从而调制视前区GABA_A受体介导的抑制性突触传递。

精氨酸加压素及其受体对大鼠心肌成纤维细胞iNOS-NO系统活性的影响

目的探讨精氨酸加压素(AVP)及其受体对大鼠心肌成纤维细胞(CFs)诱导型一氧化氮合酶-一氧化氮(iNOS-NO)系统活性的影响.方法分离培养SD仔鼠CFs,采用硝酸还原酶法、分光光度法和RT-PCR观察AVP及其受体拮抗剂对CFs iNOS-NO系统活性的影响.结果AVP显著提高CFsiNOS-NO系统活性.V1受体拮抗剂呈剂量依赖性地抑制AVP的这一作用,其中1×10-7mol/L V1受体拮抗剂可将AVP诱导下CFs的iNOS-NO系统活性抑制到基础状态水平.V1+V2受体拮抗剂具有与V1受体拮抗剂相似的作用.结论AVP干预下CFs iNOS-NO系统活性增强由V1受体介导,V1受体可望成为阻断或逆转心脏重构的新靶点.

精氨酸加压素V_1受体阻断剂对氧化震颤素引起低温反应的影响

目的本研究旨在探讨内源性精氨酸加压素(AVP)是否参与M胆碱激动剂氧化震颤素(OXO)引起的低温反应。方法用无线遥测技术测量大鼠的体温和活动变化,观察腹腔注射AVPV1受体阻断剂对OXO引起的体温和活动变化的影响。结果给大鼠皮下注射OXO能引起明显的低温反应,大约4h后恢复到对照水平。腹腔注射AVPV1阻断剂可以明显阻断OXO的低温效应。结论AVPV1受体阻断剂可以阻断OXO引起的低温作用,提示OXO引起的降温效应可能是通过AVP的释放所致。

精氨酸加压素对实验性神经细胞M受体位点数影响的研究

目的 观察精氨酸加压素(AVP)对实验性神经细胞M受体位点数的影响。方法 采用小鼠神经母细胞瘤细胞(NBA_2)无血清培养建立神经细胞老比实验研究模型。以M受体放射性配基分析术研究AVP对实验性神经细胞的M受体位点数的影响。结果 两种不同浓度的AVP皆可使M受体位点数下降(P<0.01),以高浓度组更著。结论 结合以前研究结果,提示AVP使M受体位点数下降的作用可能是其延缓实验性神经细胞老化的机制之一。

精氨酸加压素（AVP）的衍生物AVP4-8不能作用于AVPV1a受体而诱发电流反应

在微量注射大量肝脏ｍＲＮＡ之后，通过电压箝方法进行功能鉴定，两栖类卵母细胞成功地表达了ＡＶＰＶ１ａ受体。但在灌流ＡＶ４－８溶液时，却不能诱导卵母细胞产生内向振荡电流反应。提示ＡＶＰ４－８不能通过ＡＶＰＶ１ａ受体而介导生理学效应。