精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的研究进展

心力衰竭具有发病率高、死亡率高、控制率低等特点,严重影响患者的生活质量。临床上,电解质紊乱是急性心力衰竭上常见的并发症,尤其是使用利尿剂的患者常常出现低钠血症。托伐普坦(Tolvaptan)作为一种精氨酸加压素2型受体(V2受体)拮抗剂,具有利尿的作用,通过促进自由水的排出,减轻心脏负荷,同时还能减少钠离子丢失,避免发生低钠血症,进而缓解心力衰竭症状。因此,本文围绕精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的进展进行综述。

V_(1a)/V_2受体在精氨酸血管加压素恢复失血诱导大鼠血管低反应性中的作用

目的探讨精氨酸血管加压素(AVP)在恢复失血性休克动物血管反应性和钙敏感性中的可能机制和血管加压素V1 a、V2受体对其的作用。方法实验分2部分:在体实验,观察AVP(0.04、0.1、0.4 U/kg)对失血性休克大鼠肠系膜动脉(SMA)血管管径对去甲肾上腺素(NE)收缩反应性的影响;离体实验,取失血性休克大鼠SMA环,利用离体血管环张力测定技术,观察V1 a和V2受体拮抗剂对AVP恢复失血性休克大鼠肠系膜动脉反应性和钙敏感性的影响。结果失血性休克后,大鼠肠系膜动脉对NE的收缩反应性明显降低,AVP各剂量均明显升高了休克大鼠SMA对NE的收缩反应。离体实验,AVP(5×10-10mol/L)可明显恢复休克后的血管低反应性和钙失敏;而AVP V1 a受体拮抗剂预处理可明显抑制AVP诱导的SMA对NE和Ca2+的反应性升高(P<0.01),V2受体拮抗剂也部分抑制了AVP的作用。结论AVP恢复失血性休克动物血管反应性和钙敏感性的机制与其V1 a和V2受体有关,其中V1 a受体可能发挥着更为重要的作用。

精氨酸加压素V_1受体阻断剂对氧化震颤素引起低温反应的影响

目的本研究旨在探讨内源性精氨酸加压素(AVP)是否参与M胆碱激动剂氧化震颤素(OXO)引起的低温反应。方法用无线遥测技术测量大鼠的体温和活动变化,观察腹腔注射AVPV1受体阻断剂对OXO引起的体温和活动变化的影响。结果给大鼠皮下注射OXO能引起明显的低温反应,大约4h后恢复到对照水平。腹腔注射AVPV1阻断剂可以明显阻断OXO的低温效应。结论AVPV1受体阻断剂可以阻断OXO引起的低温作用,提示OXO引起的降温效应可能是通过AVP的释放所致。

精氨酸加压素V_2受体拮抗剂SR-121463的合成

用对乙氧基苯胺和间羟基苯甲酸为原料,分别拟得5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]螺[环己烷-1,3’-二氢吲哚]- 2’-酮和4-叔丁氨甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯,二者缩合制得精氨酸加压素V2受体拮抗剂SR-121463。

精氨酸加压素（AVP）的衍生物AVP4-8不能作用于AVPV1a受体而诱发电流反应

在微量注射大量肝脏ｍＲＮＡ之后，通过电压箝方法进行功能鉴定，两栖类卵母细胞成功地表达了ＡＶＰＶ１ａ受体。但在灌流ＡＶ４－８溶液时，却不能诱导卵母细胞产生内向振荡电流反应。提示ＡＶＰ４－８不能通过ＡＶＰＶ１ａ受体而介导生理学效应。

精氨酸加压素(AVP)的衍生物AVP_(4-8)不能作用于AVPV_(1a)受体而诱发电流反应

在微量注射大量肝脏ｍＲＮＡ之后，通过电压箝方法进行功能鉴定，两栖类卵母细胞成功地表达了ＡＶＰＶ１ａ受体。但在灌流ＡＶ４－８溶液时，却不能诱导卵母细胞产生内向振荡电流反应。提示ＡＶＰ４－８不能通过ＡＶＰＶ１ａ受体而介导生理学效应。

精氨酸加压素1b受体敲除对雌性大鼠焦虑和社交行为的影响

目的探究精氨酸加压素1b受体(arginine vasopressin 1b receptor,AvpR1b)基因敲除对雌性大鼠血浆皮质酮含量、焦虑和社交行为的影响。方法以精氨酸加压素1b受体敲除(AvpR1b^(KO))和野生型(wild type,WT)的SD雌性大鼠为研究对象,首先采用原位杂交技术检测WT和AvpR1b^(KO)大鼠大脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)与视上核(supraoptic nucleus,SON)中精氨酸加压素1b受体的表达水平;采用高效液相色谱串联高分辨质谱分析WT和AvpR1b^(KO)大鼠静息状态下血浆皮质酮含量;通过旷场实验中WT和AvpR1b^(KO)大鼠进入中心区域的时间、次数,以及高架十字迷宫实验中WT和AvpR1b^(KO)大鼠进入开放臂的时间和次数来评价大鼠的焦虑水平;通过三箱实验中WT和AvpR1b^(KO)大鼠探索陌生鼠的时间来评价大鼠社交能力;并根据WT和AvpR1b^(KO)大鼠探索熟悉程度不同陌生大鼠的时间来评价大鼠社交新颖性。结果在AvpR1b^(KO)大鼠室旁核与视上核脑区精氨酸加压素1b受体均无表达;静息状态下,AvpR1b^(KO)大鼠血浆中皮质酮含量较WT大鼠无差异(P>0.05);旷场实验中AvpR1b^(KO)大鼠进入中心区域的时间、次数与WT大鼠无差异(P>0.05);高架实验中AvpR1b^(KO)大鼠进入开放臂区域的时间、次数与WT大鼠无差异(P>0.05);在三箱实验中AvpR1b^(KO)大鼠的社交能力指数与WT大鼠的社交能力指数无显著差异(P>0.05);同时AvpR1b^(KO)大鼠的社会新颖指数与WT大鼠的社会新颖指数无显著差异(P>0.05)。结论精氨酸加压素1b受体敲除不影响雌性大鼠静息状态下血浆中皮质酮含量、焦虑水平、社交能力以及社交新颖性。

精氨酸加压素对大鼠下丘脑视前区AMPA受体GluR1-3蛋白表达的影响

目的研究精氨酸加压素(AVP)对大鼠下丘脑视前区(POA)α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体GluR1-3 mRNA和蛋白质表达的影响。方法腹腔注射AVP(10μg/kg)或AVP V1a受体抑制剂(30μg/kg)0.5 h后,用反转录实时荧光定量PCR和Western blot检测视前区AMPA受体亚基GluR1、GluR2和GluR3 mRNA和蛋白表达。结果与对照组相比,V1a受体抑制剂明显降低了GluR2 mRNA表达(P<0.05);AVP能显著上调视前区AMPA受体亚基GluR1和GluR2蛋白水平(P<0.01),减少GluR3蛋白表达(P<0.01),但V1a受体抑制剂不能阻断这一作用。结论外源性AVP主要通过影响AMPA受体亚基蛋白表达来调制大鼠视前区AMPA受体介导的谷氨酸能突触传递。

心衰治疗中选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦临床应用及研究进展

目前,心力衰竭已成为危害患者生命健康、造成死亡的主要原因之一。心衰时抗利尿激素分泌增加,交感神经系统、RAAS系统激活,心输出量降低及肾脏功能的下降共同引起了反复的容量负荷过重[1]。因此,利尿是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分,其可减轻容量负荷,缓解水肿的症状和体征,改善氧合状态。常用的循环利尿剂（如速尿）可以显著的增加水钠排泄。精氨酸加压素也称抗利尿激素,其主要生理功能为调节血浆渗透压和血压。

精氨酸加压素V2受体拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响

目的 探讨精氨酸加压素V2受体 (AVPV2R)拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响。方法 2 4只大鼠分为正常对照组 (NC组 )、阿霉素肾病未治疗组 (NS组 ) ,阿霉素肾病 +AVPV2R拮抗剂干预组 (NS V组 )和阿霉素肾病 +福辛普利干预组 (NS F组 ) ,每组各 6只。在第 4周末 ,检测各组大鼠血、尿钠及渗透压等 ,同时检测大鼠肾脏AQP2、AQP3、AVPV2R的mRNA和蛋白表达情况。结果 ①阿霉素大鼠在 4周末时有明显的高血钠和高血渗透压 ,同时伴低尿钠和低尿渗透压 ,而AVPV2R拮抗剂和福辛普利均能降低血钠 ,改善高血渗透压 ,AVPV2R拮抗剂还显著提高尿渗透压和尿钠。②与NC组相比 ,NS组大鼠肾脏AVPV2R表达明显下调 ,AVPV2R拮抗剂则使其进一步下调。③AVPV2R拮抗剂能上调阿霉素肾病大鼠肾脏AQP2mR NA的表达 ,同时降低肾脏AQP2蛋白表达。而福辛普利和AVPV2R拮抗剂均能减少肾脏AQP3mRNA和蛋白表达。结论 AVPV2R拮抗剂能改善阿霉素肾病大鼠的水钠潴留状态 。

6周不同负荷训练后大鼠下丘脑、垂体和血浆β-内啡肽、强啡肽A_(1-13)、精氨酸加压素以及缩宫素的变化

应用放射免疫测定法分别测定了６周不同负荷训练后大鼠下丘脑、垂体和血浆β内啡肽（β＿ＥＰ）、强啡肽Ａ１—１３（ＤｙｎＡ１＿１３）、精氨酸加压素（ＡＶＰ）以及缩宫素（ＯＴ）含量的变化。结果发现，与对照组比较，大鼠６周过度负荷训练后，下丘脑和外周血中βＥＰ含量明显升高，ＤｙｎＡ１＿１３含量在下丘脑和垂体水平明显升高，ＯＴ和ＡＶＰ含量在下丘脑和外周血中均明显升高，但垂体水平ＡＶＰ含量明显低于对照组。６周一般负荷训练引起下丘脑、垂体和外周血中βＥＰ、ＤｙｎＡ１＿１３、ＡＶＰ和ＯＴ含量一定程度的变化，但与对照组比较无统计学意义。结果表明：６周过量负荷训练造成大鼠下丘脑、垂体和血浆内βＥＰ、ＤｙｎＡ１＿１３。

1-脱氨基-8-D-精氨酸血管加压素治疗血友病A的临床疗效

目的 观察 1 脱氨基 8 D 精氨酸血管加压素(DDAVP)治疗轻中型血友病A患者临床止血效果。方法 血友病A患者 17例 ,重型 3例 ,轻、中型 14例。DDAVP 0 3～ 0 4μg·kg-1,缓慢静脉注射 ,并于注射前及注射后 6 0min、12 0min测定因子Ⅷ∶C活性。结果 ① 3例重型患者无明显疗效 ;14例轻中、型患者使用DDAVP后 ,出血症状均明显减轻 ,关节肌肉血肿处疼痛肿胀减轻、消失。②DDAVP治疗前血浆因子Ⅷ∶C活性平均 5 1%± 4 5 % ,治疗后 6 0、12 0min分别升达 30 8%± 30 2 %、2 5 3 %± 31 5 %。③副作用 :使用DDAVP后 2例出现心慌、恶心 ,1例有面色潮红及球结膜充血。结论 轻、中型血友病A患者使用DDAVP后血浆因子Ⅷ∶C活性均达到有效止血浓度 ,临床出血症状也得到很好控制 ,提示DDAVP在轻、中型血友病A患者有良好的临床疗效 ,建议对轻、中型血友病A患者及早使用DDAVP。

血管加压素1a与血管加压素2受体在精氨加压素调节缺氧血管平滑肌细胞蛋白激酶C表达中的作用

目的观察血管加压素1a(V1a)受体与V2受体拮抗剂对精氨加压素(AVP)调节缺氧血管平滑肌细胞(VSMC)蛋白激酶C(PKC)α,δ和ε亚型表达的影响,以及磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D(PLD)和磷脂酶A2(PLA2)活性的变化。方法缺氧培养大鼠肠系膜上动脉VSMC,采用Western蛋白印迹法检测PKCα,δ和ε亚型蛋白表达;采用酶偶联荧光分析法测定PLC和PLD的活性,酸碱滴定法检测PLA2的活性。结果缺氧处理1.5h,VSMC胞膜PKC-α和ε亚型蛋白表达量明显升高,AVP进一步升高胞膜PKC-α和ε的表达。V1a受体拮抗剂d(CH2)5[Tyr2(Me)]AVP预处理可明显拮抗AVP诱导的胞膜PKCα和ε亚型蛋白表达升高,同时也明显拮抗AVP诱导的缺氧VSMC中PLC和PLD活性升高。而V2受体拮抗剂d(CH2)[d-Ile2Abu4]AVP对缺氧诱导的胞膜PKC-α和ε表达增加和VSMC中PLC和PLD活性升高无明显作用。结论AVP诱导PKC激活的机制可能与V1a受体介导的PLC/PLD途径有关,而V2受体在这一信号传导途径中可能并不起主要作用。

大鼠血管平滑肌细胞精氨酸加压素受体分析及其与细胞内游离钙的关系

大鼠血管平滑肌细胞精氨酸加压素受体分析及其与细胞内游离钙的关系叶季鲜赵连友李中言刘利锋卢少平（第四军医大学唐都医院心脏内科西安７１００３８）关键词血管平滑肌细胞受体，精氨酸加压素钙，游离，细胞内高血压病中图号Ｒ５４４．１高血压病的发病机制可能与遗传和...

精氨酸加压素受体和催产素受体基因多态性与男性青少年暴力攻击行为的关联研究

目的：探讨精氨酸加压素受体（AVPR1A、AVPR1B）和催产素受体（OXTR）基因多态性在青少年男性暴力攻击行为发生中的作用,并进一步分析基因与基因的交互作用。方法：采用SNa Pshot基因分型技术对138名暴力攻击行为男性少教人员（暴力组）、98名非暴力男性少教人员（非暴力组）以及153名正常成年男性（正常组）的AVPR1A（rs1042615）、AVPR1B（rs28632197）、OXTR（rs13316193、rs2254298、rs53576、rs2268498、rs237885）进行基因分型检测,分析3组间的等位基因和基因型频率。采用多因子降维法（MDR）构建影响暴力攻击行为发生的基因-基因间交互作用模型。结果：暴力组AVPR1B基因rs28632197位点A等位基因频率明显高于非暴力组和正常组（P均〈0.017）,OR值分别为2.24及2.63,95%CI分别为（1.45～3.47）和（1.78～3.88）;暴力组与非暴力组及正常组在基因型分布差异有统计学意义（P〈0.05）,暴力组含A等位基因的基因型（AA/AG）明显高于非暴力组和正常组（P〈0.017）;其余位点组间差异无统计学意义。AVPR1B（rs28632197）与OXTR（rs53576）在暴力攻击行为的发生中存在基因间交互作用。结论：AVPR1B基因多态性可能与暴力攻击行为相关;AVPR1B与OXTR基因的交互作用可能增加暴力攻击行为的发生风险。

精氨酸加压素受体拮抗剂在慢性心力衰竭伴发低钠血症应用进展

慢性心力衰竭是许多心血管疾病终末状态的表现,而低钠血症是慢性心力衰竭中最常见的电解质紊乱。大量循证医学证据表明低钠血症是慢性心力衰竭患者病死率及再次住院率的独立预测因子,而传统的治疗低钠血症的方法在慢性心力衰竭中应用效果不佳且不良反应较多。作为新一代的利尿剂,研究表明精氨酸加压素受体拮抗剂在纠正慢性心力衰竭患者的低钠血症中具有积极作用,现将对此进行综述。

精氨酸加压素受体拮抗剂在实验性充血性心力衰竭中的作用

目的 :探讨精氨酸加压素受体拮抗剂在慢性充血性心力衰竭中的作用。方法 :大鼠左冠拮扎 ,造成左室大面积梗死 ,存活 10周 ,行左心室、股动脉、股静脉插管 ,测定其收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、平均动脉压 (MBP)、左心室压峰值 (L VSP)、左室舒张末期压 (L VEDP)、左室内压最大上升速率 (+dp/dtmax) ,左室内压最大下降速率 (- dp/dtmax) ,收缩期心力环 (L(1+2 ) )、舒张期心力环 (L(3+4 ) )、总心力环 (L o)及心率 (HR)。L VEDP>2 k Pa大鼠随机分为 :1心衰给精氨酸加压素 (AVP) V1/V2受体拮抗剂组 ;2心衰给 5 0 g/L 葡萄糖 (GS)组。另设 3假手术组 ,静注 V1/V2受体拮抗剂。 3组大鼠测定给药前及给药后 10 ,2 0 ,30 ,40 ,6 0 ,90 ,12 0 min时间点血流动力学及心肌舒缩功能指标。结果 :心衰大鼠静注 AVP V1/V2受体拮抗剂 ,对血压和心率无明显影响。用药 2 0 min后 ,L VEDP明显下降 ,并持续到实验结束。 30 min时 +dp /dtmax及 - dp/dtmax明显增加 ,并于 40 min时升至最大 ,伴有 L (1+2 )、L (3+4 )和 L o的明显增加。结论 :心衰大鼠静注 AVP V1/V2受体拮抗剂后 ,心肌的收缩、舒张功能得以改善 ,对充血性心衰有一定的治疗作用。