精神分裂症断裂基因1(DISC1)多态性与精神分裂症的关联研究

目的:探讨精神分裂症断裂基因1(DISC1)与精神分裂症及临床症状的遗传关联。方法:应用病例对照关联研究设计,采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法:分析466例精神分裂症患者和551例正常对照者DISC1基因2个单核苷酸多态性(SNP)位点与精神分裂症的关联。并采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估患者的临床症状,进一步分析PANSS因子分与DISC1多态性的关联。结果:DISC1基因的两个多态性位点rs821597(等位基因A>G,χ2=6.009,P=0.014;基因型:χ2=6.505,P=0.039)和rs821616(等位基因A>T,χ2=7.063,P=0.008;基因型:χ2=6.928,P=0.031)均与精神分裂症显著关联。由上述2个SNPs组成的多个单体型均与精神分裂症关联[如AT(χ2=7.065,P=0.008,OR=1.42,95%CI=1.10～1.83)和GA(χ2=6.009,P=0.014,OR=0.80,95%CI=0.68～0.96)]。上述2个SNPs组成的风险单体型AT间PANSS量表各因子分差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:DISC1基因多态性与精神分裂症显著关联,但与精神分裂症症状无关联。

孕前应激诱导的产后抑郁模型小鼠海马精神分裂症断裂基因1的表达变化

目的以孕前应激诱导方式建立产后抑郁症(PPD)小鼠模型,评估母鼠产后的异常行为,检测母鼠海马精神分裂症断裂基因1(DISC1)及血清雌二醇、皮质酮的变化,揭示产后抑郁的发病机制。方法将32只Balb/c母鼠采用随机数字表法分为对照组和模型组,每组16只,对照组小鼠不给予任何刺激,模型组小鼠给予慢性束缚刺激。3周后对照组和模型组均予雌雄合笼交配怀孕,分娩后即为对照组和孕前应激诱导PPD模型组。于分娩后3周对母鼠进行旷场测试、悬尾测试及糖水偏爱测试以评价造模是否成功。取海马检测DISC1基因及蛋白的表达,眼眶取血检测血清雌二醇及皮质酮水平。结果产后3周,与对照组相比,PPD模型组在旷场测试中自发活动无改变(P>0.05),在悬尾测试中的绝望不动时间显著增加(t=-4.950,P<0.001),糖水偏爱显著降低(t=2.475,P<0.05)。与对照组相比,PPD模型组海马DISC1基因(t=-8.915,P<0.001)及蛋白(t=-5.004,P<0.01)表达均显著上调,而血清皮质酮及雌二醇均无变化(P均>0.05)。结论慢性孕前应激可诱导Balb/c母鼠表现出产后抑郁样症状,其发病机制可能与调控海马DISC1的基因和蛋白表达有关。

匹罗卡品致癫痫小鼠海马中精神分裂症断裂基因1蛋白的表达及其在癫痫中的作用

目的：研究精神分裂症断裂基因1（DISC1）蛋白及其mRNA在匹罗卡品致癫痫小鼠海马中的表达变化，探讨其在癫痫发病过程中的作用。方法将246只雄性C57 BL／6（3～4周）小鼠随机分为实验组（198只）和对照组（48只），实验组采用匹罗卡品小剂量给药方法建立癫痫小鼠模型。采用免疫组化和Real－Time PCR定性、定量分析方法分别于癫痫持续状态后3 d，7 d，14 d，28 d检测实验组和对照组小鼠海马组织中DISC1和微小染色体维持蛋白2（MCM2）的表达改变。结果与对照组相比，实验组小鼠齿状回各时间点MCM2阳性细胞数目和MCM mRNA明显增加（P＜0．05～0．01），随着时间增加，对照组这两者均明显下降（均P＜0．05）。自第7 d开始，实验组各时间点的海马齿状回和CA3区DISC1蛋白及DISC1 mRNA表达显著低于对照组（P＜0．05～0．01）。 Pearson相关性分析发现DISC1和MCM2的表达水平呈显著相关（P＜0．01）。结论 DISC1可能通过介导癫痫后新生神经元增生参与癫痫发生过程。

miRNA-219介导氯胺酮引起的N2a细胞中精神分裂症断裂基因1及钙/钙调素依赖性蛋白激酶2γ的变化

目的观察miRNA-219介导氯胺酮引起的N2a细胞中精神分裂症断裂基因1(DISC1)及钙/钙调素依赖性蛋白激酶2γ(CaMK2γ)的变化,探讨氯胺酮诱发精神分裂症样不良反应的相关机制。方法采用随机数字表法将N2a细胞分为三组,分别加入DMEM培养液(C组),1μmol/L氯胺酮(K组),1μmol/L氯胺酮+anti-miRNA-219转染(KA组)培养。定量分析miRNA-219,检测DISC1和CaMK2γ。结果与C组相比,K组miRNA-219及DISC1表达显著下调,CaMK2γ显著上调(P<0.01);与K组相比,KA组miRNA-219及DISC1表达显著上调,CaMK2γ显著下调(P<0.01)。结论 miRNA-219下调可介导氯胺酮引起的N2a细胞中DISC1下调及CaMK2γ上调。

偏执型精神分裂症患者精神分裂症断裂基因1单核苷酸多态性研究

目的 对偏执型精神分裂症患者精神分裂症断裂基因1（DISC1）单核苷酸多态性（SNPs）进行研究.方法 选我院自2010～2012年间收治的偏执型精神分裂症患者100例,作为观察组.同时,选自同期我院体检结果显示为健康的正常人共100例,作为对照组.对其DISC1中2个功能单核苷酸多态体位点使用基因分型芯片进行分型,探究患者疾病与多态性之间的联系.结果 两组精神指数对比具有显著差异性,两者具有统计学意义（P＜0.05）.结论精神分裂症和DISC1基因多态性之间存在密切联系,同时也是易感基因之一.

精神分裂症断裂基因1在精神分裂症发病机制中的研究进展

对于精神分裂症的发病机制存在多种假说,自精神分裂症断裂基因1(disruptedinschizophrenia1,DISC1)被发现以来,其在精神分裂症中所起的作用已得到了广泛关注。该文就DISC1在精神分裂症发病机制中的研究进展予以介绍,以供业内人士参考。

精神分裂症断裂基因1基因多态性与帕利哌酮治疗精神分裂症疗效及微小RNA-134-5p关联性分析

目的观察精神分裂症断裂基因1(dierupted in schizophrenia 1,DISC1)基因多态性与帕利哌酮治疗精神分裂症疗效及微小RNA-134-5p(miR-134-5p)的关联性分析。方法选取2018年3月至2019年3月绵阳市第三人民医院精神分裂症病人109例为疾病组,采用帕利哌酮单药治疗,选取同期健康体检者109例为健康组,检测并比较两组DISC1基因单核苷酸多态性(SNPs)位点间差异。比较疾病组不同基因型病人帕利哌酮治疗前与治疗6个月后阳性和阴性症状量表(PANSS)、精神分裂症认知功能成套测验共识版(MCCB)评分以及血清miR-134-5p水平。结果 DISC1 SNPs位点比较中,疾病组rs821616位点与健康组差异有统计学意义(P<0.05)。疾病组不同基因型病人帕利哌酮治疗后PANSS评分均较治疗前降低,MCCB评分较治疗前升高(P<0.05)。rs821616基因型病人中TT型病人PANSS评分(46.3±7.1)分低于AA型病人(59.4±5.8)分,TT型病人MCCB评分(154.7±32.3)分高于AA型病人(131.3±32.1)分,AT型(0.32±0.07)和TT型(0.41±0.09)病人miR-134-5p水平高于AA型病人(0.30±0.11)。rs11122319基因型病人中GG型、AG型病人PANSS评分低于AA型病人,GG型病人MCCB评分和miR-134-5p水平高于AA型和AG型病人(P<0.05)。rs1417584基因型病人中GG型、AG型病人PANSS评分低于AA型病人,GG型病人MCCB评分高于AA型和AG型,GG型病人miR-134-5p水平高于AA型病人(P<0.05)。结论帕利哌酮可以改善精神分裂症病人症状,改善病人认知功能,提高miR-134-5p水平,不同DISC1基因型病人间治疗效果存在差异。

精神分裂症断裂基因1参与线粒体动力学调控的研究进展

神经细胞冲动的产生、突触的形成和神经信号的传递等都是大量耗能的过程,线粒体通过氧化磷酸化来产生细胞所需的大部分ATP,是细胞能量的主要来源。作为细胞供能的细胞器,线粒体还参与维持细胞内的钙离子稳态、调节细胞生长、细胞内信号传递和细胞凋亡等生理活动。作为一种具有高度动态性的细胞器,线粒体在细胞内不断地进行着转运、融合、分裂和自噬等过程,这些动态过程对于维持线粒体正常的形态、数量和细胞定位有着重要的意义[1],也是线粒体发挥正常功能的前提。

精神分裂症断裂基因1启动子的高甲基化增加阿尔茨海默病的发病风险

目的基因的表观修饰与阿尔茨海默病(AD)的发生密切相关,精神分裂症断裂基因1(disrupted in schizophrenia1,DISC1)是AD的候选基因。然而DISC1启动子甲基化与AD发生的关系尚不清楚。方法采用亚硫酸氢盐转化后焦磷酸测序分析的方法检测中国汉族51例AD患者和63例健康对照者血液样本中DISC1的甲基化水平。采用标准方法检测血样中各生化指标。结果AD组DISC1的甲基化水平显著高于健康对照组(P=0.002)。载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、血清脂蛋白(lipoprotein A,Lp(a))和DISC1 CpG3甲基化之间发现了显著的关联。其中,女性AD患者中DISC1甲基化与血浆ApoA水平呈正相关(P=0.010,P=0.003)。男性AD患者中DISC1甲基化与血浆Lp(a)水平呈正相关(P<0.0001)。DISC1启动子甲基化的曲线下面积(area under curve,AUC)为0.726(95%CI:0.626~0.827),灵敏度和特异度分别为0.569和0.869。结论外周血DISC1启动子高甲基化是AD发生的高风险因素,其可能是AD诊断的潜在生物标志物。

精神分裂症断裂基因1的生物学特性及相关信号通路

精神分裂症断裂基因1(DISC1)是精神疾病的重要候选基因,是精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、自闭症和阿斯伯格综合征的一个共同的危险因素。许多遗传研究证实,DISC1不只是与精神分裂症有关,而且与各种伴有神经发育异常和细胞内的脑功能障碍信号通路有关。目前对DISC1在中枢神经系统作用的研究主要集中在神经元发生和神经元突触发育方面,如神经元的成熟、增殖、迁移、定位、分化,树突生长和突触可塑性等。DISC1编码DISC1蛋白,DISC1蛋白是一种多功能支架蛋白,它在成人大脑,尤其在海马齿状回的神经发生和神经发育方面具有重要的作用。DISC1有望成为精神疾病和癫的一个治疗靶点。本文就DISC1的生物学特性及主要相关信号通路作一综述。

高分辨率熔解曲线分析对96例精神分裂症与96例对照DISC1基因外显子的突变检测

目的对精神分裂症患者的DISC1(精神分裂症断裂基因1)基因的全部外显子进行突变筛查,以求发现突变。方法使用聚合酶联反应对96例精神分裂症患者及96例正常对照者的DNA样本进行扩增,使用LightScanner高分辨率熔解曲线(HRM)分析系统进行DISC1基因全部的13个外显子的突变检测,比较精神分裂症患者与正常对照者的熔解曲线。结果所有精神分裂症患者的DISC1基因外显子中未发现突变。结论对精神分裂症患者DISC1基因外显子的初步突变筛查未能发现突变。

儿童精神分裂症神经系统软体征及其与DISC1基因rs4658971多态性的关系

目的调查儿童精神分裂症患者神经系统软体征(neurological soft signs,NSS)的发生状况,并探讨其与精神分裂症断裂基因1(disrupted in schizophrenia 1,DISC1)rs4658971多态性的关系。方法收集儿童精神分裂症患者146例为患者组,154名健康儿童为儿童对照组,以及160名健康成人为成人对照组。使用剑桥神经科检查软体征测试分量表评估患者组及儿童对照组的NSS,采用PCR-RFLP技术检测患者组及成人对照组DISC1 rs4658971多态性。结果患者组NSS中运动协调因子所有9项条目,以及左右皮肤书写感测验、右侧镜像运动1、扫视时头移动、眼睛闪烁等条目的阳性率均高于儿童对照(均P<0.05);NSS总分、运动协调分、感觉整合分、脱抑制分均高于儿童对照(均P<0.05)。携带T等位基因的患者左右序列对指运动、左右拳手掌测验、左右皮肤书写感测验、右侧镜像运动1、扫视时头移动、眼睛闪烁的阳性率,及NSS总分、运动协调分、感觉整合分、脱抑制分高于CC型患者(均P<0.05)。患者组与成人对照之间DISC1 rs4658971基因型和等位基因频率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论儿童精神分裂症患者较健康儿童有明显的神经系统软体征。携带T等位基因的儿童精神分裂症患者神经系统软体征更明显。

DISC1基因及其编码蛋白的结构、功能与精神分裂症的相关研究进展

人染色体t(1;11)(q42.1;q14.3)的平衡易位可能导致Disrupted-in-Schizophrenia 1(DISC1)基因断裂,这一突变被认为与精神分裂症高度相关。DISC1属于细胞骨架蛋白,可能与超过200种蛋白相互作用,参与神经元分化、迁移、突触形成及可塑性等,对早期神经系统发育和成年期神经元功能产生重要影响。本文将就近期DISC1的研究进展进行综述。

过表达精神分裂断裂基因1对APP/PS1转基因阿尔茨海默病小鼠突触可塑性及学习记忆能力的改善

目的探索精神分裂断裂基因1(DISC1)对APP/PS1转基因阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)小鼠突触可塑性及学习记忆能力的影响。方法 Western blot比较正常人和AD患者脑组织中DISC1的表达情况;体外培养C57胎鼠神经元,分为GFP组、GFP+Aβ组、DISC1+Aβ组,激光共聚焦显微镜观察神经元树突棘。取2月龄的C57小鼠,海马注射对照病毒和DISC1过表达病毒,切脑片后Aβ处理,膜片钳技术检测长时程增强(LTP),评价突触可塑性。将C57小鼠分为WT+GFP组、TG+GFP组、TG+DISC1组三组,免疫荧光染色方法检测细胞中小鼠脑中Aβ斑块沉积;Morris水迷宫检测各组小鼠学习、记忆能力。结果与正常人比较,AD患者大脑中DISC1的表达量减少(P <0.05);与GFP组比较,GFP+Aβ组树突棘数量减少,而DISC1+Aβ组较GFP+Aβ组树突棘数量增多;Aβ处理后,小鼠脑切片的LTP减弱,而过表达DISC1后再行Aβ处理,LTP较只用Aβ处理增强;TG+DISC1组较TG+GFP组小鼠海马中的Aβ斑块减少(P <0.05),且寻找平台的时间更短、穿越平台的次数更多(P <0.05)。结论过表达DISC1对APP/PS1转基因AD小鼠突触可塑性具有保护作用并能够改善其学习记忆能力。

DISC1基因rs821633位点多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究（英文）

背景:既往研究报告显示精神分裂症断裂基因1(Disrupted-in-Schizophrenia 1 gene,DISC1)中不同的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与精神分裂症密切相关,但目前尚无研究评估了SNP与精神分裂症发病年龄之间的关系。目的:探讨DISC1基因中rs821633位点的SNP和中国汉族精神分裂症患者的发病及首发年龄的相关性。方法:我们采用TaqM an基因分型技术对315例19岁之前发病的精神分裂症患者(即"早发性")、407例19岁后发病的精神分裂症患者(即"非早发性")和482名健康对照进行DISC1基因rs821633位点的SNP检测。我们使用生存分析研究rs821633(C)位点的危险等位基因与精神分裂症患者首发年龄之间的关系。结果:相比健康对照组,rs821633位点C/C基因型和C等位基因型频率分布在早发性(X^2=7.17,df=1,p=0.007;X^2=7.20,df=2,p=0.032)和晚发性(X^2=5.36,df=1,p=0.022;X^2=6.58,df=2,p=0.041)精神分裂症患者中显著较高。然而,C/C基因型或C等位基因型的携带率在早发和晚发性精神分裂症患者中没有显著差异。Kaplan-Meier生存分析发现rs821633(C)危险等位基因与精神分裂症首发年龄之间没有显著相关性。结论:我们证实了DISC1基因rs821633位点多态性的SNP与中国汉族人群精神分裂症之间存在相关性,但未发现rs821633(C)危险等位基因与精神分裂症首发年龄之间的相关性。

精神分裂症易感基因DISC1重组质粒pmirGLO-DISC13′UTR的构建和分析

目的:构建精神分裂症断裂基因1(DISC1)重组质粒pmirGLO-DISC13′UTR,分析和鉴定该重组质粒。方法:通过生物信息学分析精神分裂症病人差异表达miRNA-181b-5p与精神分裂症易感基因DISC1的结合位点,选取包含结合位点在内的上下游200 bp长度序列DISC13′UTR(1.26 kb-WT)人工合成目的基因,将合成的目的基因导入H343 pmirGLO空载体构建pmirGLO-DISC13′UTR,对构建的重组质粒进行分析和鉴定。结果:测序结果显示,DISC13′UTR(1.26 kb-WT)基因成功插于H343 pmirGLO质粒,pmirGLO-DISC13′UTR序列正确,与目标序列比较覆盖度为84%,相似度为100%。结论:成功构建了精神分裂症易感基因DISC1重组质粒pmirGLO-DISC13′UTR,为miRNA-181b-5p调控精神分裂症易感基因DISC1奠定了基础,可用于后续研究。

闽南地区精神分裂症患者DISC1基因表达与利培酮血药浓度的关联研究

目的观察精神分裂症患者服用利培酮前后体内DISC1基因表达水平的变化,检测利培酮血药浓度,分析不同血药浓度对应的DISC1基因表达量,探讨利培酮的作用机制。方法选择闽南地区精神分裂症患者32例,抽取患者外周静脉血,离心后分离血浆和血细胞,采用高效液相色谱—质谱联用(HPLC-MS/MS)测量利培酮血药浓度,利用实时荧光定量PCR检测DISC1基因的表达。结果精神分裂症患者服用利培酮之后,体内DISC1基因表达水平升高(ΔCt=7.82),与服用利培酮之前的表达水平相比(ΔCt=11.85),差异具有统计学意义(t=11.08,P<0.05);利培酮血药浓度的标准浓度<130者17例,>130者12例,其对应的平均ΔCt值分别为8.61和6.72,两者差异具有统计学意义(t=3.91,P<0.05)。结论利培酮血药浓度与DISC1基因mRNA表达水平呈正相关,利培酮可能通过促进DISC1基因表达对精神分裂症患者起到治疗作用。

首发精神分裂症和双相障碍患者认知功能、血清同型半胱氨酸水平及rs821616基因多态性的研究

目的:比较首发精神分裂症和伴有精神病性症状的双相障碍患者的血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、认知功能、精神分裂症断裂基因1(DISC1)rs821616多态性。方法::采用酶联免疫法测定100例首发精神分裂症患者(精神分裂症组)和100例伴精神病性症状的双相障碍患者(双相障碍组)血清Hcy水平;采用认知成套测验(MCCB)进行认知功能评定;提取外周血细胞DNA,采用聚合酶链反应(PCR)方法:对DISC1 rs821616位点进行多态性分析。结果::两组血清Hcy水平均高于实验室正常值(5~15μmol/L)(P均<0.01),但两组间差异无统计学意义;精神分裂症组MCCB中连线测试、Stroop色词测验、简易视觉和空间记忆测验成绩明显差于双相障碍组(P<0.05);两组持续操作测验评分差异无统计学意义;两组rs821616位点基因型和等位基因频率差异有统计学意义(χ^2=9.53,P=0.0085;等位基因A>T,χ^2=5.59,P=0.018)。结论::首发精神分裂症及伴有精神病性症状的双相障碍患者血清Hcy水平均异常升高;但精神分裂症患者在信息处理速度、工作记忆和视觉学习方面缺损程度更重,伴有精神病性症状的双相障患者DISC1 rs821616位点A等位基因及AA基因型频率更高。

DISC1 Ser704Cys基因型与脑白质完整性无显著性相关:一项中国较大样本的影像遗传学研究(英文)

近来一项87例英国健康人群的影像遗传学研究,报告了DISC1 Ser704Cys显著调控脑内的大范围的白质完整性。然而,此类研究的结果在独立样本中的可重复性尤其重要。我们用一组较大样本的健康中国汉族人群,同时采集了遗传学资料和弥散磁共振影像学数据,然后开展了同样的基于纤维束骨架的空间统计分析(TBSS分析)研究,然后在我们的样本中没有发现DISC1 Ser704Cys与白质完整性的任何显著性相关。我们的研究结果不支持在中国汉族人群中的DISC1 Ser704Cys与脑白质完整型的显著性关联。因此,此相关很有必要在更进一步独立样本中的验证。

偏执型精神分裂症患者精神分裂症断裂基因1单核苷酸多态性研究

目的分析精神分裂症断裂基因1（DISC1）中的2个功能单核苷酸多态性（SNP）与精神分裂症关联性。方法在河南省北部地区收集528名偏执型精神分裂症患者，并采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估患者的临床症状，在同一地域招募健康体检者528名作为对照，采用基因分型芯片对精神分裂症断裂基因1中的2个功能单核苷酸多态性位点进行基因分型，分析多态性与疾病的关联性。进一步分析PANSS因子分与DISC1多态性的关联。结果关联分析显示rs3737597基因型（387：133：8，350：164：14；X2=6．73，P=0．035）和等位基因频率（907：149，864：192；x2=6．16，P=0．013）分布病例和对照之间差异具有统计学意义，多重检验校正后等位基因频率（P=0．026）仍存在差异。两个单核苷酸多态性位点组成的单体型A—A和T—A分布在病例和对照之间差异具有统计学意义（P=0．0046，P=0．032）。rs821616不同基因型患者PANSS阳性分（t=-2．205，P=0．028）、妄想得分（t=-2．394，P=0．017）和情感交流障碍得分（t=-2．021，P=0．047）差异具有统计学意义。结论DISC1基因多态性与精神分裂症存在关联，DISC1基凶是精神分裂症的易感基因。