晚期糖基化终末产物受体在特发性肺纤维化中的研究进展

由于病因不明,特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)缺乏有效的干预措施。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是免疫球蛋白受体超家族的成员,在肺脏中表达最多,有助于维持肺组织的动态稳定。其参与糖尿病肾纤维化和肝纤维化已有证明,多项研究也表明,RAGE与IPF有关。本文就RAGE与IPF的研究进展做一综述,以期为IPF的治疗提供一思路。

糖基化终末产物对牙周膜干细胞增殖及其Wnt经典信号通路相关基因表达的影响

目的:观察糖基化终末产物(AGEs)对人牙周膜干细胞(HPDLSC)增殖及其Wnt经典信号通路相关基因DKK-1、β-catenin表达的影响。方法:体外组织块法和有限稀释法克隆化培养HPDLSC,并与100μg/mL AGEs共同培养,通过细胞克隆形成率、细胞生长曲线观察AGEs对HPDLSC增殖能力的影响;RT-PCR和Western Blot检测实验组和对照组DKK-1、β-catenin mRNA以及核蛋白β-catenin的表达量。结果:经100μg/mL AGEs刺激的HPDLSC,其克隆形成率、增殖速度以及β-catenin mRNA和核蛋白β-catenin的表达量均明显低于对照组(P<0.05);而DKK-1 mRNA则明显高于对照组(P<0.05)。结论:AGEs能抑制HPDLSC的增殖及其Wnt经典信号通路。

糖基化终末产物致糖尿病肾病足细胞损伤的信号通路机制研究进展

在糖尿病条件下糖基化终末产物(AGEs)形成速率加快,引起足细胞损伤,进而参与糖尿病肾病(DN)的发生。AGEs形成于葡萄糖和蛋白的相互作用,其毒性可通过不同的机制诱发,AGEs通过与其受体(RAGE)结合后激活磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、肾素-血管紧张素系统、胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)等信号通路,活化下游的靶物质,引起足细胞凋亡、肥大、脱落,进而形成蛋白尿、肾纤维化等,最终导致DN的发生与发展。

晚期糖基化终末产物通过Wnt/β-catenin信号通路调控足细胞自噬和迁移

目的探讨晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导Wnt/β-catenin信号通路活化对足细胞自噬和迁移的影响。方法将小鼠永生化肾足细胞系分为牛血清白蛋白组(100mg/L BSA)、糖基化终末产物组(100 mg/L BSA-AGEs)和糖基化终末产物+DKK-1组(100mg/L BSA-AGEs+100 DKK-1 mg/L),以未加干涉的正常足细胞为对照组。Western blot检测足细胞β-catenin蛋白、自噬膜蛋白微管相关蛋白轻链3-II(LC3-Ⅱ)以及自噬底物p62蛋白表达水平,免疫荧光观察足细胞自噬情况,ELISA检测细胞上清液中Nephrin蛋白含量,划痕试验检测足细胞迁移能力。用AGEs和AGEs+RAGE(糖基化终末产物受体)中和抗体处理足细胞系,Western blot检测足细胞β-catenin蛋白的表达。结果与对照组相比,AGEs组p-β-catenin、p62表达升高(P<0.05),LC3-Ⅱ表达降低(P<0.05)。AGEs+DKK-1组p-β-catenin、p62蛋白表达较AGEs组降低,LC3-Ⅱ表达升高(P<0.05),但与对照组比较差异无显著性(P>0.05)。BSA组各指标与对照组均无显著性差异(P>0.05)。免疫荧光检测发现AGEs组足细胞中LC3荧光强度较对照组明显减弱,AGEs+DKK-1组较AGEs组LC3荧光强度增强,BSA组与对照组比较差异无显著性(P>0.05)。AGEs组细胞培养上清中Nephrin含量较对照组明显降低(P<0.05),AGEs+DKK-1组较AGEs组升高(P<0.05),但仍低于对照组(P<0.05),BSA组与对照组差异无显著性(P>0.05)。与对照组相比,AGEs组足细胞迁移能力降低(P<0.05),AGEs+DKK-1组、BSA组与对照组比较,差异无显著性(P>0.05)。AGEs+RAGE中和抗体处理的足细胞β-catenin蛋白水平较AGEs组显著降低(P<0.05)。结论 AGEs通过RAGE激活Wnt/β-catenin信号通路,抑制足细胞自噬和迁移能力,可能是糖尿病患者足细胞损伤机制之一,在糖尿病肾病的发生和进展中发挥重要调控作用。

晚期糖基化终末产物受体及其抑制剂的研究进展

晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是一种多配体的膜受体,与配体结合后可启动多条信号通路,引起细胞内氧化应激和炎症反应等,导致细胞功能紊乱。RAGE在糖尿病并发症、炎症、阿尔采末病和肿瘤等疾病的发生和发展中起重要作用。应用可溶性RAGE(sRAGE)、抗RAGE抗体或干扰RAGE与配体结合的抑制剂阻断RAGE的活化,是防治上述疾病的新策略。该文对RAGE配体与疾病的关系和RAGE-配体激活的信号通路进行阐述,并对近年来关于RAGE抑制剂的研究进展进行总结。

晚期糖基化终末产物受体与癫痫炎症机制相关性的研究

癫痫是一种慢性疾病,反复发作和无端癫痫发作严重影响患者的生活质量。经典的抗癫痫药物(anti-epileptic drugs,AEDs)可以有效控制70%的患者的癫痫发作,但是它们都没有显示出预防或延缓癫痫发展的令人信服的效果[1]。由于目前可用的AEDs主要是对症的,可以阻断癫痫发作,但不会影响潜在的病理或疾病的进展[2]。神经性炎症已被提议作为获得性癫痫的有希望的干预点[1]。越来越多的证据表明晚期糖基化终末产物受体(the receptor of advanced glycationendproducts,RAGE)参与癫痫炎症机制,这有望为癫痫的治疗提供更多的靶点选择并带来新契机。本文就RAGE的结构与功能、RAGE与炎症的关系、癫痫的炎症机制、RAGE在癫痫中的炎症参与进行综述。

晚期糖基化终末产物受体与肺部疾病

晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycationend products,RAGE）是一种多配体受体,属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员。人RAGE基因位于6p21.3,包含11个外显子,其原始翻译产物含有383个氨基酸残基,其中氨基端22个氨基酸残基为信号肽。RAGE翻译后经过一系列加工处理，最后定位到细胞膜上，

晚期糖基化终末产物受体与创伤修复

随着年龄的增长,循环和组织中糖基化终末产物(ad- vaneed glycation end products,AGE)的积聚逐渐增加,并在糖尿病组织中加速形成,与糖尿病、老年患者并发的创伤修复延迟相关。晚期糖基化终末产物受体(Receptor for ad- vanced glycation end products,RAGE)是多配体的表面受体之一,介导并放大了细胞对AGE的大部分应答反应,了解RAGE对创伤修复的影响及可能机制,可能会为一些难愈创面的治疗提供新的方法。AGE是1984年由美国的Vlassara等首先提出的,是生物系统内碳水化合物和蛋白质之间的非酶促反应,

食源性晚期糖基化终末产物上调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对小鼠非酒精性脂肪肝炎症反应的影响

目的观察食源性晚期糖基化终末产物(AGEs)对Toll样受体(TLR)4/髓样分化因子(MyD88)/核转录因子(NF)-κB信号通路及肝脏炎症的影响,探讨其致非酒精性脂肪肝(NAFL)的作用机制。方法选取60只小鼠随机分为空白对照组、外源性晚期糖基化终末产物(AGEs)组、食源性AGEs组和阳性对照组,每组15只。空白对照组喂养普通饲料,外源性AGEs组喂养外源性AGEs饲料,食源性AGEs组喂养食源性AGEs饲料,阳性对照组喂养高脂饲料,连续喂养12 w。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测4组饲料AGEs含量,用全自动生化分析仪检测小鼠血脂及肝功能指标表达水平,用苏木素-伊红(HE)染色和油红染色观察各组肝脏病理形态,ELISA检测血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-2、IL-6含量,Western印迹检测肝脏组织TLR4、MyD88、NF-κB蛋白表达水平,实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测肝脏组织TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达水平。结果与空白对照组和阳性对照组比较,外源性AGEs组和食源性AGEs组饲料AGEs含量均升高,且外源性AGEs组高于食源性AGEs组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。HE染色显示,空白对照组肝小叶结构完整,肝细胞排列整齐,未见脂肪变性,食源性AGEs组可见少量细小的脂肪滴空泡,外源性AGEs组和阳性对照组可见脂肪滴空泡,阳性对照组更为明显。油红染色显示,与空白对照组比较,外源性AGEs组、食源性AGEs组和阳性对照组脂滴显著增加,阳性对照组更明显。血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷草转氨酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)表达水平在空白对照组、食源性AGEs组、外源性AGEs组和阳性对照组中均依次升高,差异具有统计学意义(均P<0.05)。与空白对照组比较,食源性AGEs组、外源性AGEs组和阳性对照组血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)表达水平降低,外源性AGEs组和阳性对照组低于食源性AGEs组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。与空白对照组比较,外源性AGES组、食源性AGES组和阳性对照组血清TNF-α、IL-2及IL-6表达水平均升高,外源性AGEs组和阳性对照组高于食源性AGEs组,阳性对照组高于外源性AGEs组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。Western印迹检测肝组织TLR4、MyD88、NF-κB蛋白表达水平显示,食源性AGEs组、外源性AGEs组和阳性对照组较空白对照组显著,且阳性对照组高于食源性AGEs组和外源性AGEs组,差异有统计学意义(P<0.05)。qRT-PCR检测肝组织TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达水平显示,食源性AGEs组、外源性AGEs组和阳性对照组较空白对照组升高,差异具有统计学意义(均P<0.05),阳性对照组MyD88 mRNA表达水平高于食源性AGEs组和外源性AGEs组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论食源性AGEs促进小鼠炎症反应,加重小鼠肝脏脂肪变性,其可能作用机制与上调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路表达相关。

晚期糖基化终末产物受体及其配体的肿瘤生物学效应

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）作为信号传导受体介导晚期糖基化终末产物（AGE）、高迁移率族蛋白B1（HMGBl）、钙粒蛋白（S100）、B粉样肽（A）等配体在细胞表面结合，激活细胞内多种信号传导机制，参与了糖尿病慢性并发症、炎症反应、神经再生、Alzheimer病、透析相关性淀粉样变（DRA）、

糖基化终末产物及相关药物研究进展

糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质和脂类经非酶糖基化后生成的含多种结构分子的混合物,阻断AGEs的致病途径有望成为改善糖尿病慢性并发症,缓解衰老,治疗老年痴呆等的新途径。该文主要综述了体内AGEs的来源,病理生理学机制,及AGEs生成抑制剂,断裂剂及AGEs受体阻断剂的研究进展。

晚期糖基化终末产物的临床病理机制及抑制剂的研究进展

在糖尿病患者体内以及衰老进程中晚期糖基化终末产物 (AGEs)是不断积累的 ,其可以通过直接或间接的方式对机体产生病理作用。本文概述了AGEs对各种组织或细胞包括心血管组织、肾脏、大脑和骨组织等的间接病理作用和机制、介导该作用的AGEs受体或其他结合蛋白 。

莱菔硫烷干预晚期糖基化终末产物诱导血管平滑肌细胞转分化研究

目的探讨莱菔硫烷(SFN)抑制晚期糖基化终末产物(AGE)诱导的大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)向成骨细胞转分化的作用及机制。方法取细胞培养传代至第5代的VSMC,分为对照组[普通培养基培养2 d+含牛血清白蛋白(BSA)的培养基培养5 d]、AGE组(普通培养基培养2 d+含200 mg/L的AGE培养基培养5 d)、SFN组(含10μmol/L的SFN培养基培养2 d+含BSA的培养基培养5 d)及SFN+AGE组(含10μmol/L的SFN培养基培养2 d+含200 mg/L的AGE培养基培养5 d)。检测各组VSMC钙离子、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平;采用Western blot法检测细胞内α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Runt相关转录因子2(RUNX2)、骨桥蛋白(OPN)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、醌氧化还原酶1(NQO1)及血红素加氧酶-1(HO-1)蛋白的表达水平。结果与AGE组比较,SFN+AGE组细胞内钙离子、MDA水平均显著降低,SOD水平显著升高(P<0.05);OPN和RUNX2蛋白表达水平均显著降低,α-SMA蛋白表达水平显著升高(P<0.05);Nrf2,NQO1,HO-1蛋白表达水平均显著升高(P<0.05)。结论SFN可提高细胞抗氧化应激能力,从而抑制AGE诱导的VSMC向成骨细胞转分化,其机制可能与细胞内Nrf2信号通路的激活有关。

化合物21(C21)抑制晚期糖基化终产物刺激引起的大鼠肾小管上皮细胞的细胞因子分泌

目的研究2型血管紧张素Ⅱ受体(AT2R)激动剂化合物21(C21)对晚期糖基化终产物(AGE)刺激的NRK-52E大鼠近端肾小管上皮细胞分泌的细胞因子的影响及潜在机制。方法培养NRK-52E细胞,分为正常对照组和(25、50、100、200)mg/L AGE-牛血清白蛋白(BSA)刺激组。培养48 h后收集细胞,采用实时定量PCR检测NRK-52E细胞白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)mRNA的表达。间接ELISA检测细胞培养上清液中的IL-6、TNF-α蛋白水平。然后先用25 mg/L AGE-BSA刺激NRK-52E细胞48 h后分别给予(0.01、0.05、0.1)mmol/L C21分别处理24 h,采用实时定量PCR检测细胞蛋白激酶C(PKC)、核因子κB p65(NF-κB p65)及转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA的表达,Western blot法检测细胞中PKC、NF-κB p65、TGF-β1蛋白表达。结果不同剂量的AGE-BSA刺激NRK-52E细胞均可明显增加IL-6、TNF-α的mRNA表达,而以25 mg/L AGE-BSA刺激NRK-52E细胞时,其IL-6、TNF-α的蛋白分泌增加更明显。以25 mg/L AGE-BSA刺激NRK-52E细胞48 h后,(0.01、0.05、0.1)mmol/L C21分别处理24 h,均可显著抑制AGE-BSA所诱导的NRK-52E细胞PKC、NF-κB p65及TGF-β1 mRNA和蛋白的表达。结论AGE-BSA促进NRK-52E细胞IL-6、TNF-α、PKC、NF-κB p65及TGF-β1表达,C21则抑制其作用。

雷公藤红素调节HMGB1/RAGE信号通路对子宫内膜炎大鼠炎症反应的影响

目的:探究雷公藤红素(CEL)调节高迁移率族蛋白B1(HMGB1)/晚期糖基化终末产物受体(RAGE)对子宫内膜炎大鼠炎症反应的影响。方法:将72只SPF级SD雌性大鼠随机分为正常对照组(Control组)、假手术组(Sham组)、模型组(Model组)、低剂量CEL组(CEL-L组,CEL 20 mg/kg)、高剂量CEL组(CEL-H组,CEL 40 mg/kg)和HMGB1抑制剂甘草酸组(GA组,GA 2 mg/kg),每组12只。采用子宫内注射苯酚胶浆剂建立大鼠子宫内膜炎模型。HE染色观察大鼠子宫组织病理学变化;ELISA测定大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PEG2)水平和大鼠子宫组织TNF-α、IL-1β水平;免疫组化检测大鼠子宫组织中MMP-2与MMP-9水平;采用RT-qPCR法检测大鼠子宫组织中HMGB1和RAGE的mRNA表达水平;Western blot检测大鼠子宫组织中HMGB1、RAGE蛋白表达。结果:与Sham组相比,Model组大鼠子宫组织损伤严重,血清SOD水平与子宫组织中MMP-2、MMP-9水平显著下降(P<0.05);血清MDA、NO、PEG2、子宫组织中TNF-α和IL-1β水平、HMGB1和RAGE mRNA及蛋白表达显著上升(P<0.05)。与Model组相比,CEL-L、CEL-H组大鼠各项指标变化与上述相反(P<0.05)。CEL-H组与GA组相应指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:雷公藤红素可能通过下调HMGB1/RAGE信号通路,减轻子宫内膜炎大鼠的炎症反应。

桑黄素通过调控NLRP3/NF-κB信号通路对糖基化终末产物诱导的软骨细胞凋亡的影响

目的通过体外细胞实验探讨桑黄素(Mh)在骨关节炎(OA)中的作用并揭示其潜在机制。方法成功从大鼠软骨组织中分离出软骨细胞并通过甲苯胺蓝染色鉴定后,将软骨细胞与糖基化终末产物(AGE)共同孵育以诱导炎症OA模型。CCK-8筛选最佳Mh干预浓度。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测炎症因子水平;免疫荧光和Western印迹检测细胞外基质(ECM)降解;流式细胞仪和Western印迹检测细胞凋亡;Western印迹检测核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(NLRP)3/核因子(NF)-κB信号通路相关蛋白表达。结果Mh最佳干预浓度为20μmol/L。与Control组比较,AGE组肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β和IL-6表达、基质金属蛋白酶(MMP)3、MMP13、血小板反应蛋白解整合素金属肽酶(ADAMTS)-4和ADAMTS-5蛋白水平、细胞凋亡率、NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和p-IκBα及细胞核中NF-κB p65蛋白水平均显著升高,CollagenⅡ和Aggrecan阳性细胞率、C-caspase 3、Bax、Bcl-2蛋白表达均显著降低(P<0.05)。与AGE组相比较,Mh组或MCC950组TNF-α、IL-1β和IL-6水平、MMP3、MMP13、ADAMTS-4和ADAMTS-5蛋白水平、细胞凋亡率、C-caspase 3、Bax蛋白表达、NLRP3、ASC和p-IκBα及细胞核中NF-κB p65蛋白水平均显著降低,CollagenⅡ和Aggrecan阳性率、Bcl-2蛋白表达均显著升高(P<0.05)。与Mh组相比,Mh+BMS-986299组软骨细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6、MMP3、MMP13、ADAMTS-4和ADAMTS-5水平、细胞凋亡率、C-caspase3和Bax蛋白表达、NLRP3、ASC和p-IκBα及细胞核中NF-κB p65蛋白水平明显升高,CollagenⅡ和Aggrecan阳性率、Bcl-2蛋白表达均显著降低(P<0.05)。结论Mh可能通过抑制NLRP3/NF-κB通路减轻AGE诱导的软骨细胞炎症、ECM降解和细胞凋亡,从而保护软骨细胞免受AGE诱导的损伤。

鸡血藤提取物改善缺血性脑卒中大鼠免疫抑制的作用及对HMGB1/RAGE信号通路介导AQP-4和GAP-43表达的影响

目的 探究鸡血藤提取物通过高迁移率族蛋白(HMG)B1/晚期糖基化终末产物受体(RAGE)信号通路介导水通道蛋白(AQP)-4、生长相关蛋白(GAP)-43表达改善缺血性脑卒中大鼠免疫抑制的机制。方法 通过栓线法构建缺血性脑卒中大鼠模型,45只模型大鼠分为模型组、鸡血藤1.5和鸡血藤3.0组(n=15)。另取15只假手术大鼠作为对照组。鸡血藤提取物灌胃剂量为1.5和3.0 g/kg。2 w后比较各组改良大鼠神经功能评分(mNSS)、脑组织损伤、神经元凋亡、HMGB1/RAGE信号通路、AQP-4、GAP-43水平及T细胞亚群水平。结果 模型组mNSS、凋亡率、HMGB1、RAGE、AQP-4、GAP-43 mRNA及蛋白水平明显优于对照组,而CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)比值均显著低于对照组(P<0.05)。鸡血藤1.5组的mNSS评分、凋亡率、HMGB1、RAGE、AQP-4、GAP-43 mRNA和蛋白水平显著低于模型组,CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)比值均显著高于模型组(P<0.05)。鸡血藤3.0组mNSS评分、凋亡率、HMGB1、RAGE、AQP-4、GAP-43 mRNA和蛋白水平显著低于鸡血藤1.5组,CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)比值均显著高于鸡血藤1.5组(P<0.05)。结论 鸡血藤提取物具有抑制HMGB1/RAGE通路、保护缺血性脑卒中大鼠神经元、解除免疫抑制的作用。