1例先天性糖基化障碍Id型的产前超声表现

先天性糖基化障碍Id型(congenital disorder of glycosylation type Id,CDG-Id)是由于ALG3基因变异,导致编码的α-1,3-甘露糖基转移酶缺陷。本例孕妇32岁,孕7产1,其中第5次单胎妊娠时外院超声提示胎儿畸形,引产后至复旦大学附属妇产科医院行基因检测提示为ALG3基因变异[NM_005787:c.67C>T(p.Gln23*),杂合,父源;NM_005787:c.1188G>A(p.Trp396*),杂合,母源]。本次单胎妊娠21周,我院产前超声表现为胎儿多发畸形,以小下颌、小脑蚓部缺失、后颅窝囊性占位、四肢长骨均短小、脊柱侧弯和手关节僵硬为主要表现。孕妇遂至外院引产,引产后基因检测结果证实仍为ALG3基因变异。本文重点介绍CDG-Id型的产前超声表现及遗传学特征,以提高对本病的认识。

COG6基因新突变致新生儿期起病的先天性糖基化障碍1例并文献复习

目的诊断1例COG6基因复合杂合突变所致的先天性糖基化障碍(CDG),为CDG患儿的的早期诊断、制定干预措施和结局预测提供依据。方法总结1例携带有COG6复合杂合突变的CDG患儿的临床表型、家系sanger验证信息、影像学表现、实验室检查和随访信息,对COG6及其他Golgi复合体(COG)基因突变所致CDG的疾病表型行文献复习。结果患儿因早产、生后反复气促吐沫1月余就诊,主要表现为不明原因反复高热伴肝酶异常,皮肤少汗,异常面容,并存在心、肺、肾、凝血和神经系统异常。行核心家系全外显子组检测发现COG6基因复合杂合突变c.511C>T(p.R171X)和c.540G>A(p.E180E),c.511C>T来源于母亲,是人类基因突变数据库(HGMD)已报道的CDGⅡ型的致病突变;c.540G>A来源于父亲,为新发突变。汇总专业版HGMD已报道的COG6-CDG患儿9例加本文1例共10例表型(CDGⅡ型),异常面容,可表现为肝、皮肤、心脏、肾脏、骨骼、关节、凝血、免疫、神经系、听力和视觉异常或其他畸形等,多数患儿生长发育迟缓,预后不良,5例病死,存活者均进展为严重肝功能障碍伴反复感染。比COG-CDG其他亚型,临床表现更丰富、病情偏重且预后差。结论新生儿期表现为不明原因高热伴肝酶异常,皮肤少汗,肌张力异常,或存在心、肾、免疫和凝血等多器官和系统功能异常的患儿,应高度怀疑COG6-CDG,此类患儿多数生长发育迟缓,预后不良,新生儿期通过基因测序可早期诊断。

以偏瘫就诊的PMM2相关性先天性糖基化障碍1例报告并文献复习

目的探讨磷酸甘露糖变位酶2相关性先天性糖基化障碍(PMM2-CDG)的临床特点。方法回顾性分析1例通过基因确诊、以偏瘫就诊的PMM2-CDG患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,2岁3个月,有小头畸形,乳头内陷,可疑的脂肪异常分布,营养不良,发育落后,小脑萎缩,肌张力降低,肌无力等。基因测序显示患儿16号染色体上PMM2基因致病性的复合杂合突变(c.457delATAAG和c.395T>C),确诊为PMM2-CDG。结论PMM2-CDG可累计各个脏器,但病情轻重不一,基因有助于诊断,有典型症状时应考虑本病可能;若症状单一,诊断棘手时,本病也可考虑作为鉴别诊断。

先天性糖基化障碍Ⅰq型患儿基因检测结果分析和文献回顾

目的对1例先天性糖基化障碍(CDG)-Ⅰq型患儿的临床特征和遗传学特点进行分析,并进行文献回顾。方法收集1例CDG-Ⅰq型患儿临床资料,对患儿及其父母进行全外显子组家系测序(Trio-WES)。对筛选出的变异位点进行生物信息学分析,并采用Sanger测序进行验证。检索同类病例报道文献,总结CDG-Ⅰq型患儿临床和遗传学特征。结果患儿主要表现为发育迟缓伴特殊面容,头颅磁共振成像提示脑外间隙增宽。Trio-WES检测结果提示患儿SRD5A3基因存在复合杂合变异[NM_024592.5:c.411G>A(p.Trp137Ter)和c.208_c.209insA(p.Asp70Glufs*150)],该变异dbSNP数据库、千人基因组数据库和ExAC数据库均未收录,ClinVar和HGMD数据库也未见该变异位点相关报道。共检索到国内外报道的34例CDG-Ⅰq型患儿的详细临床信息,主要临床特征为发育迟缓、眼部疾病、皮肤病和其他表型,SRD5A3基因变异类型主要为无义变异和移码变异。结论报道的CDG-Ⅰq型患儿为SRD5A3基因新发变异所致,丰富了SRD5A3基因变异谱。Trio-WES有助于CDG-Ⅰq型的精准诊断。

先天性糖基化障碍1例临床和基因分析

目的探讨甘露糖磷酸异构酶(MPI)基因突变所致先天性糖基化障碍(CDG)的临床和基因突变特点。方法回顾分析1例因肝肿大而被发现的MPI基因缺陷所致CDG患儿的临床资料,以及患儿及其父母基因检测结果。结果患儿,女,1岁左右发现肝脏进行性肿大,伴慢性腹泻、反复呼吸道感染等;体格检查发现肝脏肋下4 cm、脾脏肋下1 cm;腹部MRI提示肝大伴弥漫性密度改变。采用高通量测序法,发现患儿MPI基因(NM_002435. 2)第4号外显子存在2个杂合错义变异c.391G>A,p.Asp131Asn和c.455G>A,p.Arg152Gin,均为人群中极低频率的变异;家系分析显示父亲携带c.391G>A,p.Asp131Asn错义变异,母亲携带c.455G>A,p.Arg152Gin错义变异,确诊为CDG-Ib型。结论 CDG是一组由常染色体隐性遗传引起的糖蛋白合成缺陷的代谢性疾病,基因检测有助于明确诊断。

先天性糖基化障碍临床及遗传学分析

目的探讨先天性糖基化障碍(CDG)的临床及遗传学特征。方法回顾分析8例CDG患儿的临床资料。结果8例确诊CDG患儿共4种亚型,包括PMM2-CDG 5例(男2例、女3例),ALG6-CDG、SSR4-CDG、SLC35A2-CDG型各1例(均为男性);平均起病年龄(5.6±1.8)月,平均就诊年龄(18.5±4.4)月,平均确诊时长(10.5±5.5)月。神经系统最易受累,均以中、重度发育迟缓为主要或首发症状,均存在肌张力障碍,有特征性的骨盆上方和/或臀部脂肪垫及乳头凹陷,头颅影像学多无特征性异常。ALG6-CDG及SSR4-CDG病例系国内首次报道。错义变异为CDG主要变异类型,共6个位点为HGMD数据库尚未报道过的突变位点。结论CDG是一类涉及多个基因、多个变异位点的疾病,临床表型及基因型异质性强,早期诊断困难。

PMM2基因新变异致先天性糖基化障碍1例临床及基因分析

本文报道1例PMM2基因新变异所致先天性糖基化障碍(PMM2-CDG)的临床特征及PMM2基因突变特点。患儿女,9个月,主要表现为精神运动发育落后伴肝酶异常,双耳稍大,内斜视(左),四肢肌张力稍高。Sanger测序结果显示患儿PMM2基因存在两处杂合变异点,分别为外显子5的c.430T>C(p.F144L),外显子7的c.556G>A(p.G186R),前者来自父亲,为已知热点致病变异,后者来自母亲,为未报道新变异。对于临床上不明原因的多脏器损害,特别是婴幼儿,合并全面性发育迟缓、神经系统疾病、肝功能损害、眼睛异常、外耳异常等,应考虑本病的可能,PMM2基因检测有助诊断,并可根据突变位点评估预后。

NGLY1基因突变致先天性糖基化障碍Ⅳ型一家系报告

目的分析NGLY1基因突变导致先天性糖基化障碍Ⅳ型的临床特征、诊断及治疗。方法回顾同一家系中2例先天性糖基化障碍Ⅳ型姐妹的临床资料及基因检测结果,并结合文献进行分析。结果先证者,女,8个月,临床表现为精神运动发育迟缓、少汗、泪少、眼睑闭合差、手小、脚小等;胎龄6个月时其母行唐氏综合征产前筛查提示高风险,羊水穿刺结果未见异常,超声提示胎儿宫内发育迟缓。先证者姐姐4岁,临床表现及生长发育史与先证者相似。患儿父母非近亲结婚,表型无异常。先证者染色体核型分析及染色体微缺失分析无异常。先证者以及父母全外显子基因测序均存在NGLY 1基因突变;先证者胞姐也存在相同的NGLY 1来源于父亲的移码突变(可导致氨基酸p.S 546 Ffs*12改变)和来源于母亲的剪切位点突变。NGLY1基因已被国外文献报道与先天性糖基化障碍Ⅳ型有关,目前在中国知网、万方、PubMed和Clinvar数据库中未检索到与此相同的NGLY 1基因1003+3位点点突变及1637位点移码突变,推测其可能为新的突变。结论先证者及其胞姐NGLY1基因突变分别源自父母,NGLY1基因突变可导致先天性糖基化障碍Ⅳ型,其临床表型与文献报道相吻合。

先天性糖基化障碍Ⅰb型1例

患者,男,34岁,主因“间断腹泻伴肝功能异常32年,间断腹痛3年”入院。患者2岁时无明显诱因出现腹泻,于当地查便常规未见异常,血转氨酶升高、白蛋白减低,给予止泻、保肝、输白蛋白等治疗,病情相对平稳。3年前再次出现腹泻,并持续性剧烈腹痛,腹部CT示肝脾大、门静脉左支及肠系膜上静脉栓子形成、肠壁轻度水肿,抗凝及对症治疗好转。1年前行肝穿刺活检,考虑先天性肝纤维化。入院前再次剧烈腹痛,复查腹部增强CT示脾静脉血栓,门静脉右支血栓、左支陈旧性血栓,肠系膜下静脉近心端血栓。

先天性糖基化障碍Ie型合并先天性肌营养不良表型患儿临床和基因分析

目的探讨多萜醇磷酸甘露糖基转移酶1(DMP1)基因变异致先天性糖基化障碍Ie型(CDG-Ie)合并先天性肌营养不良表型的临床表现及基因变异。方法回顾分析1例CDG-Ie型合并先天性肌营养不良表型患儿的临床资料及基因检测结果。结果男性患儿,1月龄即发现头围小,随后有智力、运动发育迟缓、小头畸形、癫痫性脑病、肌力和肌张力减弱、双足挛缩、扁鼻梁、小下颌、双眼上斜、追光差等表现,血清肌酸肌酶升高。头颅磁共振示脑萎缩,脑外间隙弥漫性增宽,脑内髓鞘化明显偏弱。脑电图为暴发-抑制改变。基因测序显示患儿DPM1基因存在复合杂合变异,c.669-3C>G和c.677G>T;家系分析提示c.669-3C>G来自母亲,c.677G>T来自父亲。确诊为CDG-Ie。结论CDG-Ie是CDG的罕见类型,常合并先天性肌营养不良表型,早期基因检测有助明确诊断。

ALG1基因相关先天性糖基化障碍伴婴儿痉挛症2例报告及文献复习

目的探讨ALG 1基因相关先天性糖基化障碍(ALG1-CDG)的临床及遗传特征。方法回顾分析2例ALG1-CDG患儿的临床资料,并复习相关文献。结果来自同一家系的兄妹,均于出生后即有精神运动发育落后,且均在早期出现痉挛性发作,伴小头畸形、肌张力低下、乳头内陷、眼部异常、血小板减少等;脑电图呈高峰失律。基因检测提示2例患儿均存在ALG1基因复合杂合变异,c.1129 A>C(p.Met 377 Leu)、c.1263+3A>T,两个位点分别遗传自父母。检索到国内外文献报道的ALG1-CDG患儿68例,其中国内报道2例。ALG1-CDG患儿主要表现为癫痫、精神运动发育落后、肌张力低下及小头畸形等神经系统异常,同时可存在其他多系统疾病。结论ALG1-CDG可表现为婴儿痉挛症,基因检测有助于诊断及遗传咨询。本研究拓展了ALG1表型谱及基因谱。

先天性Ia型糖基化障碍患者的骨骼发育不良和脊髓病

We report on a boy with a congenital disorder of glycosylation (CDG) Ia and a severe narrowing of the spinal canal caused by atlantoaxial subluxation with anterior displacement of C1. C1-laminectomy improved the progressive paresis. Progressive paresis caused by spinal cord compression is a hitherto unrecognized complication in patients with CDG-Ia.

DPAGT1基因变异相关先天性糖基化障碍一例并文献复习

先天性糖基化紊乱(Congenital disorders of glycosylation,CDG)是一组由蛋白质和脂质糖基化缺陷引起的罕见遗传病,涉及160多种亚型,与103余种不同的基因相关[1,2]。在这些病症中,多乙酰磷酸N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸转移酶(Dolichylphosphate N-acetylglucosamine phosphotransferase 1,DPAGT1)基因的变异会引起相关的先天性糖基化障碍(DPAGT1-CDG)。

PMM2基因突变所致先天性糖基化障碍二例临床特点及基因分析

目的探讨PMM2基因突变所致先天性糖基化障碍（PMM2-CDG）的临床及基因突变特点。方法以2012年在首都医科大学附属北京儿童医院神经内科临床诊断为PMM2．CDG的2例患儿为研究对象，分析其临床特征，采用PCR扩增双向测序法进行PMM2基因分析，再对发现的可能致病突变进行家系成员验证，并对基因结果进行分析。结果2例均为女婴，就诊年龄分别为1岁1个月和8个月，均以生后出现的发育迟缓、慢性腹泻合并代谢性酸中毒为主要特点，伴不同程度的血清转氨酶升高，抗凝血酶Ⅲ活性降低，体格检查均提示内斜视、乳头内陷、臀部上方皮下脂肪垫，头颅MRI示小脑萎缩。2例患儿均予作业治疗、物理治疗和语言治疗，随访至3岁余，语言运动发育均逐渐进步，但落后于同龄儿。2例均携带PMM2基因复合杂合突变，例l为外显子5的C．422G〉A（P．Argl41His），为已知热点致病突变；外显子8的c．669C〉A（P．Asp223Glu），为未报道新突变。例2为外屁子7的C．634A〉G（P．Met212Val）及外显子8的c．713G〉C（P．Arg238Pro），均为未报道新突变。结论PMM2-CDG是一种罕见的先天性代谢性疾病，主要表现为生长发育迟缓、血清转氨酶升高、抗凝血酶Ⅲ活性降低，查体可见乳头内陷、臀部上方皮下脂肪垫、内斜视，头颅MRI示小脑萎缩。对可疑病例及时进行PMM2基因检测可明确诊断。

先天性糖基化障碍Ia型并扩张型心肌病1例

对南京医科大学附属儿童医院心血管内科收治的1例先天性糖基化障碍Ia型(CDG-Ia)并扩张型心肌病患儿的临床资料及随访情况进行回顾性分析。患儿,5岁女童,因反复气促2个月于2016年12月入院。临床表现为气促反复发作,生长发育落后、营养不良、双眼内斜、多次低血糖发作、肝脾大、肌张力低下等多系统损害表现。心脏超声提示:左心室明显扩大,收缩功能下降,呈扩张型心肌病表现。基因检测发现患儿存在PMM2基因复合杂合突变,确诊为CDG-Ia。经西地兰、多巴胺、多巴酚丁胺、呋塞米等改善心功能及营养心肌、维持血糖、保护肝脏等对症支持治疗后病情好转,出院后给予地高辛、美托洛尔、卡托普利及利尿剂口服,同时控制低血糖,每3~6个月门诊随访,随访2年余后心功能及心脏扩大逐渐好转至恢复正常。新型冠状病毒肺炎疫情期间自行停药2个月,后复查再次出现心功能下降和左心室增大,再次恢复药物治疗,密切随访中。本例患儿提示CDG-Ia有可能存在扩张型心肌病,而经对症支持治疗,心脏表型有改善的可能。

SLC35A2基因新生变异致先天性糖基化障碍1例

先天性糖基化障碍(CDG)是一组累及多器官系统的遗传代谢性疾病,相对罕见。我院收治1例SLC35A2基因相关CDG患者,临床表现为成串痉挛发作、发育迟缓、多发畸形等。家系3人全外显子基因组测序发现SLC35A2基因新生杂合错义变异:c.844G>A(p.Gly282Arg),根据美国医学遗传学与基因组学学会指南预测为可能致病性突变。此位点国内尚未见报道。

一例先天性糖基化障碍If型患儿的遗传学分析

目的分析一例If型先天性糖基化障碍患儿(congenital disorders of glycosylation-If,CDG-If)的临床特征和测序结果,明确其遗传学病因。方法收集患儿的临床信息,对其进行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)。结果患儿是一名5岁女童,严重精神发育迟滞,4岁学会走路,至今不会说话,偶可发出"ma ma"音节,患有皮肤问题。全外显子组测序发现患儿MPDU1基因存在两处杂合突变,分别为c.389G>A和c.470T>C,且该突变未见报道。根据患儿临床表型及基因检测结果,其被诊断为先天性糖基化障碍-If型。结论本研究告了一例If型CDG患儿,丰富了该疾病在中国人群中的遗传学信息。目前的研究表明c.218G>A基因突变频率最高,且该突变型患者与其他突变型患者相比,其表型更严重。

一例先天性糖基化障碍Ⅱm型患儿的SLC35A2基因变异分析

目的对1例先天性糖基化障碍Ⅱm型(congenital disorder of glycosylation typeⅡm,CDG-Ⅱm)的临床特征及SLC35A2基因变异进行分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法应用全外显子测序对患儿及其父母进行基因变异分析,筛查可疑基因变异进行Sanger验证及相关生物信息学预测分析变异危害性。结果患儿临床表现为癫痫发作、全面发育迟缓、眼球震颤、心肌炎等症状,头颅MRI示两侧额颞部脑沟及蛛网膜下腔较宽等脑发育不良表现,心脏彩超示左心室壁增厚、卵圆孔未闭。基因检测结果显示患儿SLC35A2基因存在c.335C>A(p.Thr112Lys)杂合变异,父母在该位点为野生型,属新发变异,查阅相关文献为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,SLC35A2基因c.335C>A(p.Thr112Lys)变异判定为可能致病(PS2+PM2+PP3)。结论SLC35A2基因c.335C>A(p.Thr112Lys)变异可能是该例CDG-Ⅱm患儿的致病原因。

一例Ia型先天性糖基化障碍病患儿的PMM2基因变异分析

目的鉴定1例Ia型先天性糖基化障碍病(congenital disorders of glycosylation type 1a,CDG-1a)患儿PMM2基因的致病性变异。方法应用PCR技术扩增其PMM2基因的编码区及相关剪切位点序列,并对PCR产物进行直接测序。参考ESP及SNP数据库对结果进行比对。利用protein BLAST系统分析突变氨基酸的跨种属保守性;利用PubMed BLAST CD-search系统分析PMM2蛋白结构缺失所丧失的蛋白功能域;用PolyPhen-2、SIFT及Mutation Taster软件对新变异进行功能预测。用全外显子基因组测序法明确患儿有无存在其他可疑变异。结果患儿携带PMM2基因c. 458_462delTAAGA(p. Ile153*)和c. 395T>C(p. Ile132Thr)复合杂合变异;患儿父亲携带c.458_462delTAAGA杂合变异,患儿母亲携带c.395T>C杂合变异。其中c. 458_462delTAAGA(p. Ile153*)为未报道过的新变异,经PubMed BLAST CD-search系统分析其编码的PMM2蛋白结构存在10个蛋白功能域的丧失,生物活性被严重破坏,预测为可能有害变异;c.395T>C(p.Ile132Thr)在SNP数据库有收录,经功能预测为可能有害变异。经全外显子基因组测序明确患儿除存在上述PMM2基因变异外不存在其他可疑变异。结论PMM2基因c. 458_462delTAAGA(p.Ile153*)和c.395T>C(p.Ile132Thr)复合杂合变异可能为患儿的致病原因,基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

SLC35A2基因变异相关的先天性糖基化障碍Ⅱ型临床表型特点

目的总结SLC35A2基因变异相关的先天性糖基化障碍Ⅱ型的临床特点,以提高临床医生对本病的认识。方法回顾性收集2019年4月至2020年2月在北京大学第一医院儿科就诊的SLC35A2基因变异致先天性糖基化障碍Ⅱ型的6例癫痫患儿病例资料,对其临床表现和基因检测结果进行分析。结果6例SLC35A2基因变异致先天性糖基化障碍Ⅱ型患儿中女5例、男1例;癫痫起病年龄为5.5月龄(2月龄~1岁8月龄);癫痫发作类型多样,6例均有痉挛发作,局灶性发作2例,肌阵挛发作2例,强直发作1例,全面强直-阵挛发作1例;6例诊断为婴儿痉挛症伴发育落后,小头、微小骨骼畸形4例,肌张力低下及面容异常3例,乳头内陷2例,视觉异常、听觉诱发电位异常、先天性心脏病及喂养困难见于同1例,脑电图高峰失律6例。头颅磁共振成像异常3例,显示胼胝体薄3例,髓鞘发育落后2例,正常3例。SLC35A2基因框内缺失2例,错义变异1例,剪切位点变异1例,1例在Xp11.23位点缺失2.14 kb(仅含SLC35A2基因),嵌合变异1例;6例均为新发变异。末次随访年龄1岁6月龄~4岁4月龄,其中1例癫痫发作已缓解,5例发作未控制。结论SLC35A2基因以新生变异为主,该基因导致的先天性糖基化障碍Ⅱ型表型特点为癫痫发作和发育迟缓,以婴儿痉挛症最常见,多伴小头、微小骨骼畸形、肌张力低下及面容异常。