NLRP3炎症小体在糖尿病相关认知障碍发病中的作用及相应治疗研究进展

糖尿病相关认知障碍(DACI)是指糖尿病患者伴有认知功能损害,该类患者自我管理能力不足、血糖控制水平欠佳,预后不良。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体作为炎症反应和先天免疫系统的核心,其激活后通过抑制自噬、诱导神经炎症和细胞焦亡、破坏血脑屏障、引起线粒体功能障碍和内质网应激等多种途径参与DACI的发生和发展。基础研究发现,降糖药物、中药和靶向药物等通过抑制NLRP3炎症小体可有效干预DACI。但由于缺乏临床试验,针对NLRP3炎症小体的治疗尚未在临床应用。

基于“浊菀清窍”病机学说论治糖尿病认知功能障碍

随着糖尿病患病率的不断升高,糖尿病认知功能障碍已成为糖尿病常见的重要并发症之一,并严重影响患者的生活质量,给个人家庭和社会带来沉重的负担。糖尿病认知障碍的现代病理及细胞分子生物学基础是痴呆发病过程中的级联反应,包括但不限于糖脂代谢异常、β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化、胰岛素抵抗、神经炎症等导致的脑血管和血脑屏障损伤、脑神经元损伤。囿于糖尿病认知障碍目前并无明显有效的诊疗方法,蔡业峰教授基于其创新的“浊菀清窍”疾病病机假说,认为“浊菀清窍”是糖尿病认知功能障碍的病机关键,并揭示了贯穿于糖尿病认知障碍始终的病理实质“浊”和“菀”,并提出“化浊菀,开清窍”为治疗该疾病的核心治疗大法。为糖尿病认知障碍的临床诊治和学术研究提供了新的思路和方法。

基于网络药理学探讨四氢姜黄素改善KKAy小鼠认知障碍的可能机制

目的:利用KKAy转基因小鼠模型探究四氢姜黄素(tetrahydrocurcumin)对糖尿病相关认知障碍(Diabetes-associated cognitive impairment,DACI)的改善作用,并通过网络药理学挖掘四氢姜黄素改善KKAy糖尿病小鼠认知障碍的作用靶点及通路,探讨其可能的作用机制。方法:选用C57小鼠作为正常对照组,KKAy小鼠分为:模型对照组、四氢姜黄素50、100、200、400 mg/kg组、罗格列酮3 mg/kg组,给药结束后利用Morris水迷宫实验检测学习记忆改善情况;通过数据库筛选获取四氢姜黄素分子靶标、DACI疾病靶点,利用Draw Venny Diagram在线平台导获取交集靶点,将获得的交集靶点提交至PPI在线分析数据库STRING构建蛋白互作网络,运用Cytoscape3.7.1软件进行拓扑参数分析并构建四氢姜黄素-靶蛋白-DACI通路网络,借助Metascape进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,最后对可能的核心靶点进行分子对接验证,揭示四氢姜黄素改善DACI的作用机制。结果:水迷宫实验结果显示:四氢姜黄素50、200、400 mg/kg和罗格列酮3 mg/kg组逃避潜伏期显著缩短(P<0.05或P<0.01);网络药理学结果共获得四氢姜黄素靶点共184个,DACI靶点1023个,四氢姜黄素与DACI交集靶点78个;PPI拓扑学分析结果显示,度值排名前20的靶点分别为EGFR、HRAS、IGF1、ESR1、CASP3、HSP90AA1、MAPK14、IGF1R、SOD2、PPARG、XIAP、PGR、GSK3B、PARP1、F2、CDK2、LCK、CHEK1、PTPN1,涉及的通路包括:癌症信号通路、PI3k-AKT信号通路、MAPK信号通路等,分子对接结果显示四氢姜黄素能与GSK3β、XIAP、EGFR稳定结合。结论:四氢姜黄素能明显改善KKAy糖尿病小鼠的学习记忆障碍;四氢姜黄素可能通过作用于靶蛋白GSK3β、EGFR、IGF1等进而参与调控PI3K-AKT和MAPK信号通路发挥抗DACI作用。