糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白及其配体在肝脏疾病中的作用

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)属于肿瘤坏死因子受体家族,与其特异性配体GITRL结合后,所介导的下游信号既可以作为协同刺激分子,促进效应T淋巴细胞增殖与细胞因子分泌;还可以影响调节性T淋巴细胞增殖和抑制效应T淋巴细胞的功能,从而调控效应T淋巴细胞的炎症反应与杀伤肿瘤细胞的作用。GITRL主要表达于抗原递呈细胞且有胞内结构域,与GITR结合后,可以通过受体/配体逆向信号从而影响抗原递呈细胞的功能。在肝脏疾病中,GITRL/GITR信号不仅与肝移植术后和基因治疗中免疫排异反应有关,也与肿瘤免疫微环境形成、肿瘤的免疫逃逸有关。GITRL/GITR在其他肝脏疾病发生和进展中的作用仍有待进一步研究。

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体在Tregs介导下的免疫耐受作用的研究进展

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced TNF receptor,GITR)是胸腺和外周淋巴器官中调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)表达的一个重要功能分子,在Tregs的分化和扩张中起关键性作用,是人类Tregs非常有效的标记物,在Tregs的免疫调节中发挥重要作用。GITR具有许多重要的生物学活性,包括细胞的增殖、分化、存活和凋亡等,其相互作用可打破Tregs介导的免疫耐受,诱发或加重自身免疫性疾病,如哮喘、糖尿病、关节炎、系统性红斑狼疮等。妊娠选择了免疫耐受这一基本机制,Tregs在保护胎儿免受母体免疫攻击方面发挥重要作用,许多研究已表明:在妊娠期间中断Tregs的相互作用会导致胎儿特异性抗原的产生,继而导致不良妊娠结局。综述GITR在Tregs介导下的免疫耐受作用。

糖皮质激素对系统性红斑狼疮患者CD4^+ CD25^+ CD127^(dim/-)T淋巴细胞GITR表达及凋亡的影响

目的:探讨糖皮质激素(glucocorticoids,GC)对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者CD4+CD25+CD127dim/-T淋巴细胞(Treg)糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosisfactor receptor,GITR)的表达及Treg细胞凋亡的影响,并分析其临床价值。方法:分离28例SLE患者(SLEDAI评分<10分为13例,SLEDAI评分≥10分为15例)及12例正常对照者外周血CD4+CD25+CD127dim/-T细胞,分别加入地塞米松5×10-2mg/L后培养48 h,流式细胞仪检测培养前后的GITR表达和Treg细胞的凋亡率,并分析其与临床和实验室指标的相关性。结果:SLE患者Treg细胞上GITR表达和凋亡率均高于正常对照,差异有统计学意义(P=0.016;P=0.049)。加入地塞米松前后SLE患者Treg细胞上GITR表达差异无统计学意义(P>0.05);但正常对照组在加入地塞米松后Treg细胞GITR表达明显增加(P=0.034)。与未加入地塞米松相比,加入地塞米松后SLE患者Treg细胞凋亡率减少,差异有统计学意义(P=0.033);而正常对照组Treg细胞凋亡率增加,差异亦有统计学意义(P=0.012)。SLE患者Treg细胞GITR表达比例与SLEDAI评分成正相关,与补体C3成负相关。结论:GITR在SLE患者Treg细胞上呈病理性表达,其可能作为SLE疾病活动的免疫学指标之一;GC对SLE的治疗作用可能通过抑制Treg细胞的异常凋亡而并非抑制GITR的表达。

肺表面活性蛋白A在皮质类固醇调节哮喘小鼠树突细胞共刺激分子表达中的作用

目的研究皮质类固醇激素调节小鼠哮喘模型树突细胞表面共刺激分子表达的机制,以及肺表面活性蛋白A(SP-A)在其调节中的作用。方法BALB/c小鼠30只,分为3组:哮喘组,采用卵蛋白(OVA)致敏和激发;对照组,以生理盐水代替OVA;治疗组,每次OVA激发后10min,腹腔注射地塞米松0·1mg。用免疫组化法检测SP-A在肺内的表达情况。采用LeicaDMSnk软件进行图像采集,并用Qwin软件计算小气道内棕色区域面积,取平均值,进行统计分析。分离培养脾脏树突细胞,用流式细胞仪(FACS)检测树突细胞表面共刺激分子CD80的表达变化。结果哮喘组肺组织表现为嗜酸性细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症变化,治疗组和对照组无此变化。哮喘组的SP-A表达明显低于对照组和治疗组(P<0·01),CD80的表达率明显高于治疗组(P<0·01);哮喘组小气道内SP-A表达与树突细胞CD80阳性率呈负相关(r=-0·907,P<0·01)。结论皮质类固醇对小鼠哮喘模型的肺表面活性蛋白有明显的保护作用,可通过激发肺表面活性蛋白抑制树突细胞表面共刺激分子CD80的表达。

预防性糖皮质激素对实体瘤患者化疗后粒细胞减少的影响及机制

目的研究预防性糖皮质激素的使用对实体瘤患者化疗后粒细胞减少的影响及机制。方法按照使用糖皮质激素与否,将39例患者分为激素组(20例)和非激素组(19例),采用Annexin-Ⅴ/PI方法检测化疗前(第1天)、化疗后(第6天)外周血粒细胞凋亡,同时检测粒细胞表面Fas的表达,并观察它们与粒细胞数目变化的关系。结果 (1)激素组化疗后粒细胞Fas表达高于化疗前(P<0.05),粒细胞计数、凋亡率差异前后未见统计学意义;非激素组化疗后粒细胞计数低于化疗前,凋亡率、Fas表达均高于化疗前,差异可见显著性差异(P<0.05)。(2)化疗前中性粒细胞计数与凋亡率负相关(r=-0.370,P=0.020);非激素组化疗后中性粒细胞凋亡率与Fas表达正相关(r=0.518,P=0.023)。(3)激素组、非激素组第6天粒细胞下降的患者分别为45%(9/20)、89.5%(17/19);而第8天粒细胞下降的患者分别为50%(10/20)、100%(19/19);激素组粒细胞下降的患者比例均低于非激素组(P<0.05)。结论糖皮质激素可以影响化疗药物对中性粒细胞的凋亡诱导作用,抑制中性粒细胞减少的发生,这个作用可能不全是通过Fas途径诱导凋亡导致的。临床上使用糖皮质激素的化疗患者粒细胞减少的规律不同于未用激素者。

糖皮质激素对SLE患者CD4^＋,CD8^＋T细胞Caspase-3及TRAIL受体基因表达的影响

目的探讨糖皮质激素对系统性红斑狼疮（SLE）患者CD4^＋．CD8^＋T淋巴细胞Caspase-3及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体基因表达的影响。方法免疫磁珠法分离20例糖皮质激素治疗前后SLE患者及10例正常人对照的外周血CD4^＋,CD8^＋T淋巴细胞，半定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分析其Caspase-3及TRAIL受体mRNA的表达。结果SLE患者治疗后CD4^＋T淋巴细胞TRAIL-R1表达显著降低（P〈0．05）；SLE患者治疗前后CD8^＋T细胞Caspase-3的表达显著高于正常人对照（P值分别〈0．01和〈0．05）；SLE患者治疗前CD8^＋T细胞TRAIL-R2的表达显著高于正常人对照（P〈0．05）。结论通过调节SLE患者T细胞TRAIL受体表达以抑制其凋亡可能是糖皮质激素治疗SLE的机制之一。

西北10家医院5年间2次早产儿呼吸窘迫综合征诊治状况调查

目的分析西北地区10家医院5年间早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)的诊治状况的变化。方法回顾性调查西北地区新生儿协作组中部分医院(陕西省6家、甘肃省3家、新疆维吾尔自治区1家)新生儿重症监护病房2016年1月1日至12月31日和2021年1月1日至12月31日收治的入院日龄≤3 d并诊断为RDS的早产儿。比较5年间患儿的基本情况、围产期情况、治疗情况、并发症及预后等方面的变化。采用t检验、秩和检验或χ^(2)检验分析各组数据。结果(1)2016年及2021年符合纳入标准的RDS早产儿分别为322例和349例,胎龄30~33周+6的早产儿仍是主要患病人群,男性居多[分别为64.3%(207/322)和57.3%(200/349)]。2021年母亲平均生育年龄明显高于2016年[(30.6±4.8)岁与(28.6±5.4)岁,t=24.02,P<0.001],高龄产妇多于2016年[19.2%(67/349)与12.4%(40/322),χ^(2)=4.18,P<0.05]。(2)2021年与2016年相比,辅助生殖技术受孕率[11.7%(41/349)与1.9%(6/322),χ^(2)=25.12]、正规产前检查率[58.5%(204/349)与30.4%(98/322),χ^(2)=53.33]、产前糖皮质激素使用率[62.2%(217/349)与28.6%(92/322),χ^(2)=82.58]、剖宫产率[73.6%(257/349)与51.6%(166/322),χ^(2)=35.06]、选择性剖宫产率[24.1%(84/349)与6.5%(21/322),χ^(2)=39.07]和瘢痕子宫妊娠率[7.4%(26/349)与3.4%(11/322),χ^(2)=5.23]均较高(P值均<0.05);胎儿窘迫[30.1%(105/349)与20.2%(65/322),χ^(2)=8.68]、妊娠期高血压疾病[24.6%(86/349)与13.0%(42/322),χ^(2)=14.59]、胎膜早破[16.0%(56/349)与10.2%(33/322),χ^(2)=4.89]、羊水胎粪污染[12.6%(44/349)与5.6%(18/322),χ^(2)=9.83]、胎盘早剥[10.3%(36/349)与5.3%(17/322),χ^(2)=5.84]、妊娠期糖尿病[10.3%(36/349)与1.6%(5/322),χ^(2)=22.41]、绒毛膜羊膜炎[4.6%(16/349)与0.9%(3/322),χ^(2)=8.12]、甲状腺功能异常[4.3%(15/349)与0.6%(2/322),χ^(2)=7.88]和心脏病[4.3%(15/349)与0.3%(1/322),χ^(2)=9.17]的比例均较高(P值均<0.05)。(3)治疗情况:2021年肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)应用率、猪PS应用剂量和牛PS的应用比例均高于2016年[73.6%(257/349)与67.1%(216/322),χ^(2)=11.62;(178.5±38.0)mg/kg与(165.2±42.8)mg/kg,t=7.85;47.9%(123/257)与19.4%(42/216),χ^(2)=41.72;P值均<0.01]。2021年与2016年气管插管-注入PS-拔管后正压通气使用率、早期(生后2 h内)应用PS及PS治疗前后的血气值差异无统计学意义。2021年与2016年相比较,抗生素应用时间[7.0 d(5.0~14.0 d)与5.0 d(1.0~8.0 d),Z=7.55]、辅助通气时间[144 h(81~264 h)与73 h(47~134 h),Z=8.20]和住院时间[24 d(14~42 d)与16 d(10~25 d),Z=6.74]明显增加(P值均<0.01),经鼻间歇正压通气[29.6%(100/338)与1.0%(3/306),χ^(2)=97.81]和常频通气的使用率[42.6%(144/338)与30.1%(92/306),χ^(2)=10.87]明显升高(P值均<0.01)。(4)2021年与2016年相比较,动脉导管未闭[15.5%(54/349)与6.2%(20/322),χ^(2)=63.40]、支气管肺发育不良[9.2%(32/349)与2.8%(9/322),χ^(2)=12.88]、持续性肺动脉高压[5.4%(19/349)与0.6%(2/322),χ^(2)=12.85]、脑室周围白质软化[4.3%(15/349)与1.2%(4/322),χ^(2)=7.52]和气胸[3.4%(12/349)与0.3%(1/322),χ^(2)=9.68]的比例升高(P值均<0.05),院内感染比例明显下降[7.4%(26/349)与19.6%(63/322),χ^(2)=21.37,P<0.001]。(5)2021年早产儿RDS治愈率高于2016年[70.8%(247/349)与56.2%(181/322),χ^(2)=15.37,P<0.001],放弃率[7.7%(27/349)与14.3%(46/322),χ^(2)=7.41]和病死率[院内:1.4%(5/349)与5.6%(18/322),χ^(2)=8.74;院外:8.3%(29/349)与13.7%(44/322),χ^(2)=4.96]低于2016年(P值均<0.05)。结论这一期间参与研究单位的早产儿RDS的临床救治技术水平提高了,但仍存在一定不足。

T辅助细胞17在结节病发病中的作用

目的研究Th17在活动期结节病患者外周血和BALF中的表达特征及其特异性核转录因子mRNA水平在糖皮质激素治疗前后的变化，探讨Th17细胞在结节病免疫病理机制中的作用。方法选择2010年7-月在北京协和医院呼吸内科门诊经病理确诊、根据结节病诊疗建议的原则需要接受系统性糖皮质激素治疗、用药4～6周后治疗有效的活动期肺结节病患者10例（男1例，女9例）为研究组，招募性别、年龄匹配的10名健康志愿者为对照组；年龄为40-60岁，平均（52±8）岁。以CD4＋IL-17A＋标记Th17细胞，通过流式细胞分析比较研究组治疗前和对照组外周血中Th17细胞的水平，以及研究组治疗前外周血和BALF中Th17细胞的水平。通过实时PCR的方法比较研究组治疗前后外周血中Th17细胞特异性核转录因子视黄酸相关孤独受体γt（RORγt）mRNA的表达水平。结果（1）流式细胞分析结果：研究组治疗前外周血中Th17细胞的比例为（1．61±1．09）％，高于对照组外周血的（0．51±0．43）％（t=3．02，P=0．014），低于同一患者BALF中的（3．05±1．87）％（t=-2．94，P=0．001）。（2）实时PCR检测结果：研究组治疗前外周血中的RORγt的mRNA表达水平为（0．952±0．367），治疗后其表达水平为（0．168±0．272），RORγtmRNA表达水平有下调趋势，但差异无统计学意义（t=1．76，P=0．057）。结论Th17细胞可能参与结节病的发病，且可能参与糖皮质激素的治疗反应过程；抑制驱使Th17转化的细胞因子有可能成为结节病的治疗靶点。

急性呼吸窘迫综合征药物治疗的研究进展

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是常见的危重综合征,其发病率、病死率均较高,治疗措施包括呼吸支持和药物治疗.本文就糖皮质激素、他汀类药物、抗氧化剂、重组人活化蛋白C、镇静剂与肌松剂、外源性肺泡表面活性物质、间充质干细胞、扩血管药物等药物治疗ARDS的最新临床研究进展进行综述.