HPLC法同时测定大鼠血浆中紫杉醇棕榈酸酯及其活性代谢产物紫杉醇的含量

目的建立高效液相色谱法同时测定大鼠血浆中紫杉醇棕榈酸酯（PTX-PA）及其活性代谢产物紫杉醇（PTX）含量。方法以多西他赛作为内标,以乙腈和水作为流动相进行梯度洗脱,流速为1m L·min-1,检测波长227nm,柱温30℃。结果紫杉醇棕榈酸酯（r=0.9993）、紫杉醇（r=0.9999）在0.1-50μg·m L-1范围内线性关系良好。紫杉醇棕榈酸酯、紫杉醇定量限分别为100ng·m L-1、50ng·m L-1,两组分提取回收率均大于80%,两组分日内、日间精密度RSD%均小于5%。结论本方法快速、简便、准确可靠,适合于大鼠血浆中紫杉醇棕榈酸酯及其活性代谢产物紫杉醇的检测。

紫杉醇棕榈酸酯脂质体的制备及初步药效学和安全性评价

目的合成一种紫杉醇棕榈酸酯并将其制备成脂质体,并对该前药脂质体在荷瘤小鼠上的抗肿瘤效果和安全性进行评价。方法以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缚酸剂、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)为脱水剂,通过酯化法合成紫杉醇棕榈酸酯(PTX-PA),通过ESI-MS与~1H-NMR进行结构确认。采用薄膜分散法制备紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体(PTXPA-L)并对其外观进行表征;构建ICR小鼠S180腹水移植瘤模型,考察PTX-PA-L的抑瘤效果;对小鼠全血进行血常规检测,考察该制剂对小鼠的血液毒性以评价制剂的安全性。结果成功合成了PTX-PA,制备的PTX-PA-L外观澄清半透明,有淡蓝色乳光,平均粒径为(104.82±1.23)nm。药效实验结果表明,与阳性药紫杉醇注射液相比,PTX-PA-L能够显著抑制小鼠S180移植瘤的增长,对小鼠血液的中性粒细胞和白细胞抑制作用降低,毒性减弱。结论前药紫杉醇棕榈酸酯制备成脂质体后,能够显著提高抗肿瘤效果,降低药物毒性。

紫杉醇棕榈酸酯白蛋白纳米粒的制备及药效和骨髓抑制毒性评价

目的制备紫杉醇棕榈酸酯白蛋白纳米粒(Nab-PTX-PA)冻干粉,对其抑瘤效果和骨髓抑制毒性进行评价。方法采用纳米颗粒白蛋白结合技术(Nab^(TM)技术)制备Nab-PTX-PA冻干粉,对Nab-PTX-PA处方的形态、粒径和电位进行表征并比较Nab-PTX-PA冻干前和冻干复溶后粒径、电位的变化。通过构建4T1荷瘤小鼠模型,考察Nab-PTX-PA的抗肿瘤活性。荷瘤小鼠药效给药结束后取血进行血常规检测,考察该制剂的骨髓抑制毒性。结果本研究成功制备了外观平整饱满、生理盐水复溶后再分散性良好的Nab-PTX-PA冻干粉,且制备Nab-PTX-PA冻干粉粒径为(87.63±1.15)nm(n=3),Zeta电位为(-11.7±0.61)mV(n=3),冻干前和复溶后Nab-PTX-PA的粒径、电位均无明显变化。药效学研究结果表明,Nab-PTX-PA(51.16 mg·kg^(-1))的抗肿瘤作用高于Abraxane^(■)(20 mg·kg^(-1)),且具有统计学意义。骨髓抑制毒性结果表明,Nab-PTX-PA(25.58 mg·kg^(-1))对小鼠的骨髓抑制毒性低于等剂量市售药物Abraxane^(■),Nab-PTX-PA(51.16 mg·kg^(-1))对小鼠的骨髓抑制毒性与市售药物Abraxane^(■)(20 mg·kg^(-1))相当。结论采用Nab^(TM)技术制备的Nab-PTX-PA冻干粉性质稳定,Nab-PTXPA(25.58 mg·kg^(-1))与等剂量的Abraxane^(■)(20 mg·kg^(-1))相比,降低了骨髓抑制毒性,Nab-PTX-PA(51.16 mg·kg^(-1))和Abraxane^(■)(20 mg·kg^(-1))毒性相同时,抗肿瘤效果较为明显。