紫杉醇衍生物的三维定量构效关系研究

利用比较分子力场分析 (Co MFA)方法对 98个紫杉醇衍生物的三维定量构效关系 (3D-QSAR)进行了分析 ,发现影响其活性的立体能与静电能之比为 61 .6/38.4 .进一步分析表明 ,C-1 3侧链基团的改变对其活性影响较大 ,尤其是 2 -OH对保持活性是至关重要的 ;而母环其它位置取代基的改变对活性影响较小 .该模型交叉验证 r2cv=0 .71 4 ,非交叉验证 r2 =0 .90 1 ;以此模型对验证组 1 0个化合物活性进行预测 ,r2pred=0 .81 2 ,表明模型具有很好的预测能力 。

聚乙二醇支载水溶性紫杉醇衍生物的合成

对聚乙二醇 (PEG)进行官能团化 ,依次引入丁二酸和氨基酸 ,制得含有两个羧基的聚乙二醇衍生物 (PEG- DA- AA) ,利用这两个羧基与紫杉醇 2 -羟基的酯化反应把紫杉醇支载到聚乙二醇骨架上 ,合成了一系列水溶性的紫杉醇衍生物 ,测定了衍生物中紫杉醇的含量 .

水溶性紫杉醇衍生物PLT抗肿瘤活性的实验研究

目的:观察水溶性紫杉醇衍生物(Peg-Leu-Taxol,PLT)的抗肿瘤活性及机制。方法:以MTT还原法检测PLT对肿瘤细胞生长的抑制作用,以相差显微镜和荧光显微镜观察细胞形态学改变,免疫组化方法检测细胞生长相关基因p21^(wafl)表达。结果:PLT能明显抑制乳腺癌(MCF-7)、非小细胞肺癌(PG-49)和红白血病(K562)细胞的生长。细胞形态呈凋亡特征性改变,细胞皱缩,核染色质凝缩、碎裂、亮珠状浓染。细胞p21砌蛋白表达显著增高。结论:PLT具有明显的抗肿瘤活性,其诱导肿瘤细胞凋亡与p21^(wafl)基因表达上调有关。

14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药 ,以组织培养得到的紫杉烷 sinenxan A为最初起始原料 ,以中间体 6为本文合成原料分别经 5步和 6步合成了两个新的 14β-侧链紫杉醇衍生物 ,并首次观察到紫杉烷的 10位羰基 / 9位羟基在硅胶中转变为 10位羟基 / 9位羰基。将目标化合物进行了抗肿瘤体外试验和微管聚合试验。结果表明 ,这两个化合物对 KB细胞的 IC50 >10 μg,在浓度为 10 μM时对微管无聚合作用。

紫杉醇衍生物GT对人喉癌细胞系Hep-2的临床价值分析

目的探讨紫杉醇衍生物GT对人喉癌细胞系Hep-2的临床价值。方法 GT对Hep-2细胞的增殖抑制作用应用MTT法进行测定,通过流式细胞术及细胞形态学考察GT对Hep-2细胞诱导凋亡的作用。结果在光镜下,GT作用细胞之后能观察到较为典型的细胞凋亡的形态学变化,如染色质断片化、细胞核固缩、核碎裂、染色质凝集成新月型紧贴于核膜周边、凋亡小体形成等。明显增加G2/M期的细胞比例,典型的亚二倍体"凋亡小峰"出现。结论紫杉醇衍生物GT能够明显抑制Hep-2细胞的生长,使细胞分裂阻滞于G2/M期,对肿瘤细胞凋亡有诱导作用,值得临床进一步对其进行研究开发。

紫杉醇衍生物(TAH)脂质体的处方工艺优化及初步质量评价研究

目的考察紫杉醇衍生物(TAH)脂质体制备方法,优化其处方组成及工艺条件,并进行初步质量评价。方法采用薄膜分散法制备TAH脂质体,采用单因素考察脂质体膜材组成、药脂比、抗氧剂种类及用量、成膜温度、水化温度、转速及时间、均质压力和次数,确定最优处方及工艺,同时对制备的脂质体进行初步质量评价。结果确定最优处方及工艺的质量比为m(药):m(大豆卵磷脂):m(胆固醇)=1:20:2,抗氧剂BHT的质量浓度为1 g·L^(-1),成膜温度:40℃,水化温度:40℃,水化时间:30 min,均质次数:10次,均质压力:800 bar。其平均粒径为78.24 nm,Zeta电位为-0.150 mV,包封率为(92.89±1.32)%,载药量为(4.03±1.00)%,均符合制剂要求。结论最优处方制备的脂质体粒径较小,包封率较高,抗氧剂二丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene,BHT)的加入提高了制剂稳定性,且不影响含量和有关检测结果,质量可靠,工艺稳定,适用于工业化大生产。

水溶性紫杉醇衍生物的合成

以巴卡亭Ⅲ(Ⅰ)为原料,经酯化、缩合、选择性脱保护等反应得到2'-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-紫杉醇盐酸盐(Ⅵ)。中间体7-O-苄氧甲酰基-紫杉醇(Ⅳ)与(R)-4-N,N-二甲基氨基-2-氟代丁酰氯盐酸盐(Ⅶ)酯化得到2'-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧甲酰基-紫杉醇盐酸盐(Ⅴ),Ⅴ经氢解脱保护得到Ⅵ。探讨了三氟乙酸和乙酸体积比对合成化合物Ⅳ反应时间的影响;考察了在制备化合物Ⅴ时,(R)-4-N,N-二甲基氨基-2-氟代丁酸盐酸盐(Ⅷ)和催化剂4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)的用量对Ⅳ转化率的影响。得到优化的实验条件为:V(三氟乙酸)∶V(乙酸)=1∶8;n(Ⅳ)∶n(4-DMAP)∶n(Ⅷ)=1∶3∶3。得到的产物Ⅵ采用核磁、质谱和碳谱进行了表征。该合成工艺操作简易,总收率大于60%,并且目标产物Ⅵ的HPLC纯度可达99%。

紫杉醇衍生物对人喉癌细胞系Hep-2的抑制作用

目的:通过体外实验评价紫杉醇衍生物GT对人喉癌细胞系Hep-2的抑制作用。方法:应用MTT法测定GT对Hep-2细胞的增殖抑制作用;通过细胞形态学及流式细胞术考察GT对Hep-2细胞诱导凋亡的作用。结果:MTT实验显示GT对Hep-2细胞具有明显的增殖抑制作用;当GT作用细胞后,在光镜下能观察到较为典型的细胞凋亡的形态学变化,如细胞核固缩、染色质凝集成新月型紧贴于核膜周边,核碎裂、染色质断片化、凋亡小体形成等。流式细胞仪分析结果可见G2/M期的细胞比例明显增加,并出现典型的亚二倍体“凋亡小峰”。结论:GT对Hep-2细胞的生长有明显的抑制作用,其效果与紫杉醇基本相同,可使细胞分裂阻滞于G2/M期,并诱导肿瘤细胞凋亡,有进一步研究开发的价值。

多组分反应合成紫杉醇侧链及其在合成紫杉醇衍生物中的应用

以水、重氮乙酸酯、芳香醛和芳香胺为原料,在单一催化剂Cu(OTf)2的作用下成功实现了一例基于羟基叶立德捕捉的四组分反应,一步构建了α-羟基-β-氨基酸酯类化合物骨架,并通过进一步的化学转化高效地合成了紫杉醇噁唑烷型侧链.此外,将所得侧链与紫杉醇母核、卡巴他赛母核对接,成功合成了14个紫杉醇衍生物,并在随后的抗肿瘤细胞活性测试中,发现了多个活性优异的新型化合物.将多组分反应方法学与应用相结合,开发了一种高效合成紫杉醇侧链衍生物的方法,并成功地将其应用到紫杉醇衍生物的半合成中,为该类化合物的构效关系研究提供了一种新途径,具有潜在的应用价值.

红豆杉中紫杉醇及其衍生物含量影响因子研究进展

红豆杉中紫杉醇及其衍生物的含量显著地受到多种因素的影响,对这些影响因子的研究有利于红豆杉产业化栽培基地经济效益的实现。根据以往的研究,综述了影响红豆杉中紫杉醇及其衍生物含量的主要因子,包括品种、环境、季节、年龄、性别、组织部位、储藏方式、激素和代谢旁路抑制剂等不同的方面。曼地亚红豆杉是美国食品与药物管理局筛选到的最适宜栽培的品种,目前市场上50%以上的10-脱酰基巴卡丁Ⅲ来自于欧洲紫杉。阴湿环境生长的红豆杉紫杉醇含量较高,冬季一般是紫杉醇及其衍生物总含量最高的季节,年龄的增加有利于紫杉醇含量的提高,性别不同的红豆杉紫杉醇的含量没有显著差异,根和皮部的紫杉醇含量较高,阴干和低温保藏能有效地减缓紫杉醇的分解速度,一些激素和代谢旁路抑制剂的施用可以明显地提高红豆杉中紫杉醇及其衍生物的含量。并进一步提出了未来急需深入研究的重点:(1)优良品系的筛选和栽培,尤其是对生长速度最快和在中国分布最广的南方红豆杉;(2)土壤中各种成分,尤其是稀土元素对紫杉醇及其衍生物含量的影响和机理;(3)定点与大尺度实验相结合研究宏观生态因子对含量的影响和机理;(4)激素和代谢旁路抑制剂对含量的影响和机理;(5)调节宏观生态因子、土壤成分、激素和代谢旁路抑制剂的配伍进一步提高产量并应用于生产实践。

紫杉醇侧链衍生物合成及其抗肿瘤活性

利用3-酰胺基取代氧化吲哚与乙醛酸酯发生Aldol反应,合成了系列未见文献报道的紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物3a^3h,产率在71%~99%之间,研究了取代基的空间位阻效应对反应非对映选择性的影响。采用1H NMR,13C NMR和HRMS对化合物3a^3h进行结构表征。化合物3a^3h对人肺癌细胞株(A549)和人白血病细胞株(K562)的抑制活性采用MTT法进行测定。体外抗肿瘤活性研究表明:化合物3a^3h对K562和A549细胞株均有抗增殖活性,其中化合物3b、3f、3g和3h对K562具有较好的抑制活性;化合物3b、3c和3f对A549具有较好的抑制活性。

3种紫杉醇衍生物的细胞毒、抗病毒和免疫调节活性以及对细胞有丝分裂的影响

作者研究了3个紫杉醇衍生物，即10-去乙酰基-浆果赤霉素Ⅲ（1）、甲基[N-苯甲酰基-（2’R，3’5）-3’-苯基异丝氨酸酯]（2）和N-苯甲酰基-（2’R，3’5）-3-苯基丝氨酸（3）的细胞毒、体内外抗病毒和免疫调节活性，以及对细胞有丝分裂的影响。

多西紫杉醇用于癌症治疗的临床研究进展

多西紫杉醇（Docetaxel，多西他赛；泰素帝，Taxotere）属于一种微管解聚抑制剂．系由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物。本品由法国罗纳普朗克乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂，1995年在墨西哥首次上市，1996年5月获得美FDA批准，商品名为泰素帝，由于转移性乳腺癌的治疗，随后进入欧美多国市场。2004年本品先后获得FDA批准用于激素难治性前列腺癌和淋巴结阳性的早期乳腺癌的治疗。