3-羟基-6-O-甲基红霉素的合成优化与副产物的分析

分别以甲醇和水为溶剂,探讨了克拉霉素脱克拉定糖反应的主要产物,结果发现:以甲醇为溶剂得到的不是3-羟基-6-O-甲基红霉素,而是3-羟基-8,9,10,11-二脱水-9,12-半缩酮-6-O-甲基红霉素.以水为溶剂得到了3-羟基-6-O-甲基红霉素,收率94.7%.

9-肟基-3-酮基-6-O-甲基红霉素的合成

以红霉素为原料 ,经肟化、苄基化、甲基化、水解、氧化和氢化还原等 6步反应 ,制得 9-肟基 - 3-酮基 - 6 - O-甲基红霉素。总收率 41%。

2’-乙酰基-3-酮基-10,11-脱水-6-O-甲氧基红霉素的合成

目的:合成泰利霉素中间体2’-乙酰基-3-酮基-10,11-脱水-6-O-甲氧基红霉素。方法:以6-O-甲氧基红霉素为起始原料,经脱水、酸水解、乙酰化和氧化得到目标产物。结果:以6-O-甲氧基红霉素计,总收率79.9%。目标产物的光谱数据与文献报道一致。结论:该方法合成操作简单,反应条件温和。

一步法合成3-羟基-6-O-甲基红霉素

利用克拉霉素生产过程中的前体2′,4″-O-二(三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟为原料,一步反应实现脱除2′-三甲基硅基、4″-三甲基硅基、9-O-(1-乙氧基环己基)、9-肟基四个保护基及脱克拉定糖5个反应,得到3-羟基-6-O-甲基红霉素,总得率88%。

3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-肟的合成

从克拉霉素的前体 6 O 甲基 2′, 4″ 二 (三甲基硅 ) 红霉素A 9 ( 1 异丙氧基环己基 )肟出发,在φ(C2H5OH) =50%的乙醇水溶液中加入甲酸,加热回流 2h脱去保护得到 6 O 甲基红霉素A9 肟,将它悬浮于水中,在w(HCl) =1%的盐酸水溶液作用下水解去除 3 克拉定糖得到目标化合物 3 羟基 6 O 甲基红霉素A9 肟,它是合成对耐药菌有优良活性的第三代红霉素酮内酯和酰内酯的重要中间体, 收率为 73 3%。为了简化反应步骤,试探了在脱保护一步不分离产物而在w(C2H5OH) =95%的乙醇和w(HCl) =2%的盐酸水溶液反应体系中直接水解脱糖的方法,得到了目标化合物,总收率为 69 0%。通过1HNMR、13CNMR和MR确定了目标化合物的结构。

泰利霉素重要中间体3-氧代-6-O-甲基红霉素的合成

由克拉霉素的前体6-O-甲基-2′,4″-二(三甲基硅)-红霉素A9-(1-异丙氧基环己基)肟(Ⅰ)出发,常温下以φ(HC l)=10%的盐酸催化水解得3-羟基-6-O-甲基红霉素A9肟(Ⅱ);然后一锅煮进行化合物Ⅱ的2′-羟基乙酰化、3-羟基氧化,得2′-乙酰基-3-氧代-6-O-甲基红霉素A9-(O-乙酰基)肟(Ⅳ);最后脱乙酰基、还原9-肟基再次应用一锅煮法合成,得到目的化合物3-氧代-6-O-甲基红霉素(Ⅵ),总收率为57.0%,经HPLC测定w(Ⅵ)=98.5%。通过1HNMR1、3CNMR和MS,表征了各中间体及目标化合物的结构。

3-羟基-6-O-甲基红霉素的氧化

3-酮基-红霉素化合物是合成酮内酯化合物的关键中间体,由相应的3-羟基红霉素化合物氧化得到.本文对3-羟基-6-O-甲基红霉素(Ⅱ)生成3-酮基化合物(Ⅴ)的氧化反应进行了研究.Ⅱ经乙酰化、碳酸酯化保护后,采用五氧化二磷(P2O5)和乙酸酐(Ac2O)作为活化剂的二甲基亚砜法对其氧化.结果表明,两者在室温下,即能将保护后的Ⅱ转化为目标化合物Ⅴ.Ⅴ的得率分别为85.8%和78.3%.这两种氧化方法成本低、安全性好、环境友好并容易操作,具有规模化生产的前景.

3-羟基-6-O-甲基红霉素的合成

对3-羟基-6-O-甲基红霉素(Ⅳ)的合成进行了研究,可采用3条路线制得。路线1以克拉霉素(Ⅲ)为原料,在稀盐酸中水解脱去克拉定糖制得Ⅳ。该路线中,缩酮化副反应不可避免,w〔半缩酮副产物(Ⅴ)〕=9.3%。该文以克拉霉素的前体2,′4″-O-二(三甲基硅烷基)-6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟(Ⅰ)为原料,两步(路线2)或一步(路线3)反应制得Ⅳ。路线2,Ⅳ的总收率为72.8%,w(Ⅳ)=94.8%,w(Ⅴ)<1%;路线3,Ⅳ的收率为81.7%,w(Ⅳ)=93.4%,w(Ⅴ)<1%。这两条路线均可有效地抑制副产物Ⅴ的生成,制得高纯度目标产物Ⅳ,而且都以克拉霉素的前体为原料,可与克拉霉素联产,大大简化了合成工艺,具有产业化前景。

泰利霉素关键中间体3-OH-6-O-甲基红霉素的合成研究

对泰利霉素关键中间体3-羟基-6-O-甲基红霉素(4)的合成进行了研究,以克拉霉素前体2′,4″-O-二(三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A9-O-(1-乙氧基异丙叉基)肟(1)为原料,通过对一步法工艺优化得到产品4,通过使用缓冲体系和两边同时滴加盐酸和NaNO_2的方式来控制脱肟过程的pH,该方法显著提高了产品纯度,缩短了反应时间,可有效抑制半缩酮副产物的生成,制得高纯度目标产物4,可与克拉霉素联产,大大简化了合成工艺,具有工业化前景。

2′-乙酰基-12-羟基-2,3,10,11-二脱水-6-氧-甲基红霉素A的新合成法

AIM:To simplify the procedure for synthesis of 2′ acetyl 12 hydroxy 2,3,10,11 dianhydro 6 O methyl erythromycin A(7). METHOD:Selective removal of the cladinose residue of clarithromycin was accomplished by the treatment with aqueous HCl at room temperature. Acetylation with acetic anhydride/triethylamine in methylene chloride provided the 2′ protected macrolide(9) with high yield. Then 2′ acetyl 12 hydroxy 2,3,10,11 dianhydro 6 O methyl erythromycin A(7) was synthesized from 9 which was treated with excess p toluenesulfonic acid and triethyl orthoformate at 50 ℃ in acetone.RESULT:The overall yield was 27%. The structure of the product was confirmed by IR,MS,NMR and elemental analysis. CONCLUSION: Our synthetic procedure of 7 was shorter and more convenient than that reported by Abbott Laboratories.

注射用乳糖酸红霉素+维生素B_6治疗喘憋性肺炎的疗效观察

目的探讨乳糖酸红霉素+维生素B6治疗喘憋性肺炎的临床疗效。方法选取我院在2010年10月-2012年12月收治的120例喘憋性肺炎患儿随机分为对照组和观察组,对照组患儿使用乳糖酸红霉素治疗,观察组患儿使用乳糖酸红霉素+维生素B6治疗。结果两组患儿在临床疗效和细菌清除率上无明显差异性(P>0.05),观察组患儿在不良反应发生率上明显低于对照组,存在差异性,具有统计学意义(P<0.05)。结论乳糖酸红霉素+维生素B6治疗喘憋性肺炎临床疗效显著,且不良反应发生率低,值得推广。

地红霉素一般药理研究

小鼠口服地红霉素200mg/kg在给药后30分钟和60分钟测定对小鼠一般行为活动、小鼠自主活动和小鼠对戊巴比妥钠阈下催眠剂量均无明显影响;小鼠口服地红霉素650mg/kg在给药后30分钟测定对小鼠一般行为活动、自主活动有明显抑制作用,与戊巴比妥钠可产生协同作用,给药后60分钟测定对小鼠一般行为活动、自主活动、戊巴比妥钠阈下催眠剂量则无明显影响,表明给子地红霉素200mg/kg(相当于拟临床人用量的3倍)

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。

6-O-甲基-9-取代吖嗪红霉素A衍生物的合成及抗菌活性

以硫氰酸红霉素A为原料,设计并合成了18个2'-O-乙酰基-6-O-甲基-9-取代吖嗪红霉素A衍生物及6-O-甲基-9-取代吖嗪红霉素A衍生物。体外抗菌活性试验结果表明,所得大部分化合物对受试革兰阳性菌有较强的抗菌活性,特别是对革兰阳性表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和肺炎双球菌抗菌活性强。

幽门螺杆菌耐药的分子基础

综述近年来在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)耐药方面的研究报道,为临床治疗提供依据。根据国内外相关资料,针对幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑、利福霉素及铋剂等药物的耐药机制进行较全面的综述.幽门螺杆菌对各药耐药机制为:①23s rRNA基因中V区A2143G和A2144G的突变与克拉霉素耐药有关;②rdxA基因的突变(移码突变、错意突变、碱基对的缺失、可互换元素的插入),药物从细胞内外溢增多,而摄入减少,或RecA的过表达导致DNA修复增强等与甲硝唑耐药有关;③RpoB(DNA-directed RNA polymerase)β-亚单位上氨基酸的改变引起Rifampin和rifabutin的耐药;④H.pylori自身产生的Hpn及NixA二种蛋白与铋剂的耐药有关.明确幽门螺杆菌的耐药情况对根治幽门螺杆菌是非常有意义的。

大环内酯类药物的抗肿瘤作用研究进展

对红霉素及其衍生物克拉霉素、罗红霉素等大环内酯类抗生素通过竞争性结合P-糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐药性、增加细胞因子的抗癌活性、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞粘附、化学粘连硬化作用等机制及近年在良、恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌、控制癌性疼痛、恶性胸腔积液等方面的治疗作用进行总结。

四联疗法与三联疗法根除幽门螺杆菌感染的对比研究

目的 :对比研究含胶体次枸橼酸铋(CBS)四联疗法与CBS三联疗法治疗幽门螺杆菌 (H.pylori)的根除率、十二指肠溃疡 (DU)的愈合率及安全性。方法 :将72例经胃镜等方法确诊H.pylori阳性的DU患者随机分为两组。A组36例 ,给予Ome20mg +Amox500mg +CLari250mg,均bid和CBS120mg,qid用药 ,疗程7天 ;后继服Ome20mg,qd给药 ,21天。B组36例 ,给予CBS120mgqid +Amox500mgbid +CLari250mgbid用药 ,疗程14天 ;后继服CBS240mg,bid给药,14天。结果 :A组H.pylori根除率为97.2 % ,DU愈合率为97.2% ,副反应发生率为5.6 % ;B组相应为80.5% ,86.1 % ,36.1%。两组H.pylori根除率、DU愈合率差异无显著性 (P均>0.05) ,副反应发生率差异有显著性 (P<0.05) ,A组依从性好。结论 :Ome联用CBS、Amox、CLari治疗7天 ,根除H.pylori感染疗程短、疗效高、副反应少、依从性好 ,是较理想的H.pylori根除方案。

特利霉素前体化合物的新型合成工艺

目的研究特利霉素前体化合物的新合成工艺。方法以3-羟基-6-O-甲基红霉素肟为原料,经乙酰化,氧化,脱肟,10,11-脱水、12-O-咪唑酰基化反应得到特利霉素前体化合物2'-O-乙酰基-3-酮基-10,11-脱水-12-O-咪唑酰基-6-O-甲基红霉素。结果目标物收率为60.8%,经质谱、核磁共振氢谱确证结构。结论新工艺副反应少,原料易得,操作简便。