9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟合成工艺研究

以9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟为原料、氢氧化锂为催化剂,合成了9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟,利用核磁共振、红外光谱和质谱对其结构进行表征,并考察了溶剂、温度、投料比对其构型转化的影响。最终确定n[9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟]∶n(氢氧化锂)=1∶5,在无水乙醇中反应,温度为20~30℃时,构型转化理想,产品物质的量收率达到81%,9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟质量分数达到96.2%。

一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A

以（9Z）-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，甲醇／水为反应体系，对甲苯磺酰氯为催化剂，硼氢化钠为还原剂，首次用一步法合成了9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，其结构经1^H NMR和FAB—MS表征。在pH8-9，于-3℃反应9h的较佳反应条件下，收率94．1％，纯度93．0％。

红霉素A肟的新合成方法

目的用一种全新的方法合成红霉素A肟 (1)。方法在酸碱缓冲溶液中由红霉素A(3 )与盐酸羟胺缩合生成 1。系统研究了反应体系的 pH值、反应温度以及盐酸羟胺的加入量对反应结果的影响。同时对红霉素A肟化反应机理进行了推导。结果红霉素A 9 肟的收率达 95 %以上 ,产品纯度达 92 %。化合物 1经红外、氢谱、碳谱、质谱鉴定 ,与文献报道相一致。结论该方法有效地抑制了红霉素A的酸性分解 ,与文献方法相比 ,大幅度提高了反应的收率和产品的纯度。

3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-肟的合成

从克拉霉素的前体 6 O 甲基 2′, 4″ 二 (三甲基硅 ) 红霉素A 9 ( 1 异丙氧基环己基 )肟出发,在φ(C2H5OH) =50%的乙醇水溶液中加入甲酸,加热回流 2h脱去保护得到 6 O 甲基红霉素A9 肟,将它悬浮于水中,在w(HCl) =1%的盐酸水溶液作用下水解去除 3 克拉定糖得到目标化合物 3 羟基 6 O 甲基红霉素A9 肟,它是合成对耐药菌有优良活性的第三代红霉素酮内酯和酰内酯的重要中间体, 收率为 73 3%。为了简化反应步骤,试探了在脱保护一步不分离产物而在w(C2H5OH) =95%的乙醇和w(HCl) =2%的盐酸水溶液反应体系中直接水解脱糖的方法,得到了目标化合物,总收率为 69 0%。通过1HNMR、13CNMR和MR确定了目标化合物的结构。

红霉素A9-肟羟基的醚化保护

用 3种烷氧基环己烯 (1-异丙氧基环己烯、1-乙氧基环己烯和 1-甲氧基环己烯 )对红霉素肟的羟基加以保护 ,同时与醚化剂 2 -乙氧基丙烯作了比较 .反应在二氯甲烷中进行 ,盐酸吡啶作催化剂 .实验发现 ,1-异丙氧基环己烯和 1-乙氧基环己烯的保护比较完全 ,并对后者进行了工艺研究 .

近红外漫反射光谱法测定红霉素肠溶片中红霉素A的含量

目的:应用近红外漫反射技术和化学计量学的方法对红霉素肠溶片中的红霉素 A 进行定量分析。方法:通过偏最小二乘法建立数学模型,对预测集进行预测,并对实际样品的含量进行测定。结果:40个校正集样品经内部交叉验证建立校正模型,内部交叉验证确定系数 R^2=99.86,内部交叉验证均方根误差(RMSECV)为0.50。对10个预测集样品进行外部验证,预测均方根误差(RMSEP)为0.493,预测值与真实值的相关系数达0.9995。预测值的平均回收率为100.11%(RSD=0.96%,n=10),方法精密度 RSD 为0.78%(n=8)。方法稳定性 RSD 为0.95%(n=7)。结论:本方法快速简便,结果准确,适用于药品快速检查和质量控制。

离子强度与温度对大孔树脂吸附红霉素A的影响

通过间歇实验,研究了温度与离子强度(NaCl)对大孔树脂吸附红霉素A过程的影响。结果表明:SP825大孔树脂对红霉素A的平衡吸附量最大,符合Langmiur等温吸附方程。升高温度和提高离子强度有利于红霉素A的吸附。同时,计算了红霉素A在SP825上的吉布斯自由能变、吸附焓变与吸附熵变,表明吸附过程为吸热的物理吸附。此外,采用液膜与粒内扩散模型较好地拟合了吸附动力学数据,并计算得到了液膜扩散系数kf和孔内扩散系数Dp。结合这些动力学与热力学参数,初步解释了离子强度与温度对吸附过程的影响。

培养基中无机盐对红霉素A含量的影响

红色糖多孢菌在含不同有机氮源的培养基中发酵生产红霉素时,红霉素效价和含量明显不同。对不同有机氮源培养基中无机盐含量进行聚类分析,结果发现,锌对红霉素A含量有明显影响,并对此进行了验证实验。

红霉素A6,9-亚胺醚的合成及晶体结构测定

通过红霉素A 9(E) 肟 ( 1)的Beckmann重排合成了红霉素A 6,9 亚胺醚 ( 2 ) ,并对 2进行了波谱表征 .红霉素A 6,9 亚胺醚 ( 2 )的X射线衍射单晶结构测定表明 ,其结构为正交晶系 ,P2 12 12 1空间群 ,晶胞参数 :a =1 0 64 6( 2 )nm ,b =1 7896( 4 )nm ,c =2 3 75 5 ( 5 )nm ;α =β =γ =90 0 0 ( 0 )° ,V =4 5 2 5 7( 16)nm3 ,Dc=1 187g/cm3 ,Z =4,F( 0 0 0 ) =1776,μ =0 0 91mm-1,R1=0 0 3 99,wR2 =0 0

阶跃洗脱吸附层析法分离纯化红霉素A

红霉素碱粗品经大孔吸附树脂SP825二级阶跃洗脱层析法分离纯化红霉素A。研究了红霉素A、C组分的固定床吸附、洗脱过程,包括穿透曲线、洗脱曲线的测定及洗脱条件的选择等。结果表明,红霉素A组分在竞争吸附过程中对红霉素C组分具有一定优势,采用乙酸乙酯洗脱对红霉素A组分的选择性和洗脱率均较好。为了进一步提高分离效率,进行了柱层析实验,考察了红霉素上柱量和第一阶段洗脱方式等对红霉素A、C组分分离效果的影响。优化的红霉素上柱量为树脂饱和吸附量的40%左右,依次对层析柱以2%乙酸乙酯水溶液进行第一阶段洗脱5BV以及纯乙酸乙酯进行第二阶段洗脱,所得最终产品中红霉素A组分含量可达95.8%,总收率可达96.1%。此工艺过程简单、高效、经济、无污染。

2′,4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟的合成研究

目的深入研究 2′ ,4″ O 二 (三甲基硅 )红霉素A肟 (EMAO)的合成反应。方法通过对反应过程的监测和产品分析 ,考察溶剂、硅烷化试剂、催化剂对反应的影响 ,研究Z、E异构体的反应活性。结果反应可在室温下进行 ,CH3 CN作溶剂最好 ,用量是EMAO的 5～ 6倍 (体积与质量比 ) ;硅烷化试剂HMDS为EMAO的 3倍摩尔质量较好 ;催化剂Py·HCl和NH4Cl分别为EMAO的 0 3～ 0 5倍和 1 2～ 1 5倍摩尔质量较好。产品收率达 95 % ,纯度达 90 %。结论EMAO的 2′、4″位的两个羟基硅烷化反应是分步进行的 ,反应活性E EMAO大于Z EMAO。

红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟的合成

以红霉素A与盐酸羟胺反应得到红霉素A肟（EMAO，Ⅰ），再以叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）与Ⅰ进行硅醚化反应制备红霉素A9（O-叔丁基二甲基硅）肟（TBDS—EMAO，Ⅱ）。研究了硅醚化反应的溶剂化作用，有机碱催化作用，Z、E异构体的活性。实验结果表明，含孤电子对的极性非质子溶剂及相应的有机碱催化剂有助于在含有多个羟基的Ⅰ中进行肟羟基的选择性硅醚化反应。硅醚化反应以THF为溶剂，室温，反应物浓度c（Ⅰ）=0．27—0．53mol／L，硅醚化试剂用量n（TBDMSCl）：n（Ⅰ）=1．4：1，有机碱用量n（Et3N）：n（Ⅰ）=2．2：1时，收率可达97％。用HPLC分析了产品及相应的异构体，Z-Ⅱ反应活性较E-Ⅱ高。用IR、1HNMR、13CNMR、EIMS以及元素分析确证了相关物质的结构。

红霉素A肟多羟基硅醚化反应研究

目的研究红霉素A肟(EAO)的2',4''-羟基和9-肟羟基硅醚化反应。探索多羟基硅醚化反应影响因素,分步和"一锅煮"反应效果等,揭示EAO多羟基硅醚化反应规律。方法用HMDS进行2',4''-羟基硅醚化反应,用叔丁基二甲基氯硅烷、三苯基氯硅进行9-肟羟基硅醚化反应。研究溶剂、硅醚化试剂和催化剂等对多羟基硅醚化影响。研究单溶剂、组合溶剂和混合溶剂条件下分步硅醚化反应和"一锅煮"硅醚化反应的规律。通过IR、~1H NMR、FAB和单晶XRD确证分子结构。结果通过11种途径探索分步和"一锅煮"合成EAO多羟基硅醚化产物2',4''-O-二(三甲基硅)红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟(TMSi-TBDMSiEAO)和2',4''-O-二(三甲基硅)红霉素A9(O-三苯基硅)肟(TMSi-TPSi-EAO)的方法。结果表明,9-肟羟基优先硅醚化反应效果好,分步反应时,THF用于9-肟羟基,CH_3CN用于2',4''-羟基硅醚化转化率高。单溶剂CH_3CN、组合THF-CH_3CN或混合溶剂THF/CH_3CN对多羟基"一锅煮"硅醚化反应有利。TMSi-TBDMSi-EAO稳定性高于TMSi-TPSi-EAO,E构型化合物反应活性高于Z构型。TMSi-TBDMSi-EAO单晶结构显示2',4''-羟基和9-肟羟基硅醚化使红霉素内酯环上C6-OH突出,进一步的MM2和AM1量子化学计算表明,多羟基硅醚化提高了C6-OH甲基化的选择性。结论"一锅煮"红霉素A肟多羟基硅醚化反应简便、平稳、可控。

红霉素A制备红肟的研究

研究红霉素肟的合成和鉴定,用红霉素A与盐酸羟胺反应,所得产物用碱中和,重结晶后得红肟,用质谱、核磁共振、元素分析鉴定产物,结构与红肟相符,并且用正交实验法确定最佳方案。实验结果表明:反应温度72℃、pH6.4、反应时间36hr、红碱与盐酸羟胺的摩尔比为1∶6为最佳合成条件。

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂"一锅法"合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为:原料配比n(硫氰酸红霉素):n(盐酸羟胺)=1:8.5,pH=6.5～6.9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2%;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97.8%,并经熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。

一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺

硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺"一锅法"合成红霉素A肟硫氰酸盐,再用NaOH溶液中和、乙醇/水体系重结晶得标题化合物。产品用熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行了表征。探索了反应条件对产品收率和纯度的影响。在优化条件下,产品的总收率为85.6%,纯度>97.8%(HPLC)。与其他工艺相比,生产成本可明显降低。

红霉素A肟与过渡金属配合物的合成、表征及其抑菌活性

红霉素A肟(HL)与MAc2·nH2O(M=Cu,Zn,Co和Ni)反应,合成了4个新的配合物ML2,其结构和性能经IR,摩尔电导,XRD,DTA-TGA及倒置生物显微镜表征。研究了ML2对大肠杆菌(A),枯草芽孢杆菌(B),金葡萄球菌(C)及沙门氏菌(D)的生物活性,并与HL和M(Ac)2·nH2O进行了比较,结果表明4个配合物对A～D的抑菌效果均比HL和M(Ac)2·nH2O好。

9-(E)-红霉素A肟杂质的分离与鉴定

目的分离、纯化HPLC图谱中紧跟着9-(E)-红霉素A肟的一个未知的杂质,并鉴定它的化学结构。方法通过柱层析色谱法和重结晶法分离该杂质,然后通过1H-NMR、MS、X-射线单晶衍射确定了该杂质的结构。结果实验最终确定了该杂质最佳的分离条件:流动相为CHCl3:C2H5OH:NH4OH=10.0:1.2:0.1,重结晶的溶剂为氯仿和丙酮(V:V=7:3)。并用双倍稀释法对红霉素A肟和杂质红霉素E肟进行了抗菌活性研究。结论未知杂质为红霉素E的E式肟化产物,红霉素E肟的抗菌活性远低于红霉素A肟。

缓冲盐溶液反萃分离红霉素A、C的研究

用NaH2PO4-Na2HPO4缓冲盐溶液反萃醋酸丁酯相中的红霉素,以纯化酯相中的红霉素A。分别考察了缓冲盐pH值、相比(体积比)、温度对红霉素A、C反萃取的影响。实验结果表明:随着pH值的增加,红霉素A的反萃率大大减少,红霉素C的反萃率先增加后减小,当pH=8时,酯相中红霉素A纯度最高且损失最低;随着相比(A/O)的增加,红霉素A、C的反萃率及酯相中的红霉素A纯化效果都略有提高,但综合考虑反萃剂用量和红霉素A损失,可知相比(A/O)为2∶1时较优;随着温度的增加,红霉素A、C的反萃率都大大减小,且酯相中的红霉素A纯度略有下降,但因红霉素A反萃损失较少,可考虑在328 K时,反萃2次,除去大量红霉素C的同时损失较少的红霉素A。

高速逆流色谱法分离制备红霉素中的红霉素A及红霉素B

应用高速逆流色谱法,以正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水(5:5:5:5)为两相溶剂系统,从红霉素中分离制得红霉素A和红霉素B,纯度分别为98.18%和99.05%。