红霉素A肟的新合成方法

目的用一种全新的方法合成红霉素A肟 (1)。方法在酸碱缓冲溶液中由红霉素A(3 )与盐酸羟胺缩合生成 1。系统研究了反应体系的 pH值、反应温度以及盐酸羟胺的加入量对反应结果的影响。同时对红霉素A肟化反应机理进行了推导。结果红霉素A 9 肟的收率达 95 %以上 ,产品纯度达 92 %。化合物 1经红外、氢谱、碳谱、质谱鉴定 ,与文献报道相一致。结论该方法有效地抑制了红霉素A的酸性分解 ,与文献方法相比 ,大幅度提高了反应的收率和产品的纯度。

2′,4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟的合成研究

目的深入研究 2′ ,4″ O 二 (三甲基硅 )红霉素A肟 (EMAO)的合成反应。方法通过对反应过程的监测和产品分析 ,考察溶剂、硅烷化试剂、催化剂对反应的影响 ,研究Z、E异构体的反应活性。结果反应可在室温下进行 ,CH3 CN作溶剂最好 ,用量是EMAO的 5～ 6倍 (体积与质量比 ) ;硅烷化试剂HMDS为EMAO的 3倍摩尔质量较好 ;催化剂Py·HCl和NH4Cl分别为EMAO的 0 3～ 0 5倍和 1 2～ 1 5倍摩尔质量较好。产品收率达 95 % ,纯度达 90 %。结论EMAO的 2′、4″位的两个羟基硅烷化反应是分步进行的 ,反应活性E EMAO大于Z EMAO。

红霉素A肟多羟基硅醚化反应研究

目的研究红霉素A肟(EAO)的2',4''-羟基和9-肟羟基硅醚化反应。探索多羟基硅醚化反应影响因素,分步和"一锅煮"反应效果等,揭示EAO多羟基硅醚化反应规律。方法用HMDS进行2',4''-羟基硅醚化反应,用叔丁基二甲基氯硅烷、三苯基氯硅进行9-肟羟基硅醚化反应。研究溶剂、硅醚化试剂和催化剂等对多羟基硅醚化影响。研究单溶剂、组合溶剂和混合溶剂条件下分步硅醚化反应和"一锅煮"硅醚化反应的规律。通过IR、~1H NMR、FAB和单晶XRD确证分子结构。结果通过11种途径探索分步和"一锅煮"合成EAO多羟基硅醚化产物2',4''-O-二(三甲基硅)红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟(TMSi-TBDMSiEAO)和2',4''-O-二(三甲基硅)红霉素A9(O-三苯基硅)肟(TMSi-TPSi-EAO)的方法。结果表明,9-肟羟基优先硅醚化反应效果好,分步反应时,THF用于9-肟羟基,CH_3CN用于2',4''-羟基硅醚化转化率高。单溶剂CH_3CN、组合THF-CH_3CN或混合溶剂THF/CH_3CN对多羟基"一锅煮"硅醚化反应有利。TMSi-TBDMSi-EAO稳定性高于TMSi-TPSi-EAO,E构型化合物反应活性高于Z构型。TMSi-TBDMSi-EAO单晶结构显示2',4''-羟基和9-肟羟基硅醚化使红霉素内酯环上C6-OH突出,进一步的MM2和AM1量子化学计算表明,多羟基硅醚化提高了C6-OH甲基化的选择性。结论"一锅煮"红霉素A肟多羟基硅醚化反应简便、平稳、可控。

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂"一锅法"合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为:原料配比n(硫氰酸红霉素):n(盐酸羟胺)=1:8.5,pH=6.5～6.9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2%;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97.8%,并经熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。

一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺

硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺"一锅法"合成红霉素A肟硫氰酸盐,再用NaOH溶液中和、乙醇/水体系重结晶得标题化合物。产品用熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行了表征。探索了反应条件对产品收率和纯度的影响。在优化条件下,产品的总收率为85.6%,纯度>97.8%(HPLC)。与其他工艺相比,生产成本可明显降低。

9-(E)-红霉素A肟杂质的分离与鉴定

目的分离、纯化HPLC图谱中紧跟着9-(E)-红霉素A肟的一个未知的杂质,并鉴定它的化学结构。方法通过柱层析色谱法和重结晶法分离该杂质,然后通过1H-NMR、MS、X-射线单晶衍射确定了该杂质的结构。结果实验最终确定了该杂质最佳的分离条件:流动相为CHCl3:C2H5OH:NH4OH=10.0:1.2:0.1,重结晶的溶剂为氯仿和丙酮(V:V=7:3)。并用双倍稀释法对红霉素A肟和杂质红霉素E肟进行了抗菌活性研究。结论未知杂质为红霉素E的E式肟化产物,红霉素E肟的抗菌活性远低于红霉素A肟。

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98%以上,主要副产物(Z)-红霉素A肟可控制在1.5%以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。

克拉霉素合成中的肟醚异构化现象研究

目的改进克拉霉素合成工艺。方法通过研究红霉素A肟的醚化反应来改进工艺,提高收率。结果红霉素A肟存在E和Z两种异构体的热力学平衡,该平衡可由酸、碱控制;在肟羟基的酸催化醚化反应中,其热力学平衡体系被醚化反应的动力学所竞争,使原先Z肟异构化成E肟的方向发生了逆转。研究发现不同比例的E、Z红霉素肟的混合物(>7.3∶1,EZ)会生成具有相同EZ比例的醚化产物,该比例仅由醚化反应条件所决定,主要是溶剂和温度。结论红霉素肟的E异构体衍生物比相应的Z异构体有较高的6OH区域选择性,可通过改变醚化反应条件减少Z异构体的含量来提高克拉霉素的产率。

红霉素6,9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重排反应而得到的产物[1]。但是这种工艺步骤繁多,操作复杂。大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染。文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红霉素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应。在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥。得到产品红霉素6,9-亚胺醚。收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐霉素下一步反应的需要。

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。