纤维肌痛综合征生物标记物的筛选及免疫细胞浸润分析

背景:纤维肌痛综合征作为常见风湿病,其发病与中枢敏化及免疫异常有关,但具体过程尚未阐明,缺乏特异性诊断标志物,不断探索该病的发病机制具有重要的临床意义。目的:基于加权基因共表达网络分析(WGCNA)等生物信息学方法和机器学习算法筛选纤维肌痛综合征潜在的诊断相关标志基因,并分析其免疫细胞浸润特征。方法:对来自基因表达综合数据库(GEO)的纤维肌痛综合征数据集转录谱进行差异分析和WGCNA分析,整合筛选出差异共表达基因,进一步采用机器学习套索回归(LASSO)算法、支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)机器学习算法来识别核心生物标志物,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线以评估诊断价值。最后,采用单样本基因集富集分析(ssGSEA)和基因集富集分析(GSEA)评估纤维肌痛综合征的免疫细胞浸润情况及通路富集。结果与结论:①对GSE67311数据集按照log2|(FC)|>0,P<0.05的条件进行差异分析后获得8个下调的差异表达基因;进行WGCNA分析后获得正相关性最高(r=0.22,P=0.04)的模块(MEdarkviolet)内含基因497个,负相关性最高(r=-0.41,P=6×10-5)的模块(MEsalmon2)内含基因19个;将差异表达基因与WGCNA的2个高相关性模块基因取交集,获得7个基因。②对上述7个基因进行LASSO回归算法筛选出4个基因,进行SVM-RFE机器学习算法筛选出5个基因,两者取交集后确定了3个核心基因,分别为重组1号染色体开放阅读框150蛋白(germinal center associated signaling and motility like,GCSAML)、整合素β8(Integrin beta-8,ITGB8)和羧肽酶A3(carboxypeptidase A3,CPA3);绘制3个核心基因的ROC曲线下面积分别为0.744,0.739,0.734,提示均具有很好的诊断价值,可作为纤维肌痛综合征的生物标志物。③免疫浸润分析结果显示,与对照组相比纤维肌痛综合征患者记忆B细胞、CD56 bright NK细胞和肥大细胞显著下调(P<0.05),且与上述3个生物标志物显著正相关(P<0.05)。④富集分析结果提示,纤维肌痛综合征的富集途径包括9条,主要与嗅觉传导、神经活性配体-受体相互作用及感染等通路密切相关。⑤上述结果显示,纤维肌痛综合征的发生发展与多基因参与、免疫调节异常及多个通路失调有关,但这些基因与免疫细胞之间的相互作用,以及它们与各通路之间的关系尚需进一步研究。

不同体质指数女性纤维肌痛综合征生活质量现状及影响因素分析

目的:探究不同体质指数(BMI)女性纤维肌痛综合征(FMS)生活质量的差异及影响其生活质量的因素,为更精准的治疗和管理FMS患者,改善其生活质量提供依据。方法:选取我院收治的FMS女性患者120例,根据BMI分A、B两组,其中A组BMI≤24(n=66)、B组BMI>24(n=54)。比较两组FMS患者生存质量、疼痛、疲劳、焦虑抑郁情况,多元线性回归分析影响FMS患者生活质量的危险因素,Pearson相关性分析危险因素与SF-36各维度评分的相关性。结果:两组患者社会功能、身体功能、身体疼痛、活力、总体健康、情感职能、精神健康及心理健康评分差异有统计学意义(P<0.05),A组评分显著高于B组(P<0.05)。两组患者VAS、FSS及HADS评分均差异有统计学意义(P<0.05),A组患者VAS、FSS及HADS评分均显著低于B组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示BMI与社会功能、身体功能、身体疼痛、活力、总体健康呈负相关(P<0.05),FSS评分与社会功能、总体健康、情感职能负相关(P<0.05),HADS与社会功能、身体功能、身体疼痛、精神健康、心理健康呈负相关(P<0.05)。多元线性回归分析结果显示BMI、FSS及HADS评分是影响FMS患者生活质量的危险因素。结论:不同BMI女性FMS患者的生活质量存在显著差异,高BMI会降低FMS患者的生活质量,加重FMS患者疼痛、疲劳、焦虑和抑郁程度,且BMI、FSS及HADS评分是影响FMS患者生活质量的危险因素。

中医药治疗纤维肌痛综合征研究进展

纤维肌痛综合征(FMS)是一种慢性、广泛性肌肉骨骼疼痛和压痛的疾病,多伴有乏力、沮丧、不安、睡眠障碍、头痛等症状,女性多发,是常见的自身免疫病之一。目前FMS的发病原因尚不明确,发病机制复杂,西医治疗具有一定的局限性,而中医依据其特有的整体观和辨证论治理论,治疗FMS具有一定优势。本文对近年来中医药治疗FMS的研究进行归纳总结,以期为FMS的临床治疗提供更多选择。

疏肝中药治疗纤维肌痛综合征的系统评价

目的采用系统评价方法评价疏肝中药治疗纤维肌痛综合征(Fibromyalgia syndrome,FMS)的有效性和安全性。方法检索中国知网(China national knowledge infrastructure,CNKI)、中文科技期刊数据库(China science and technology journal database)、万方数据库(Wanfang database,WanFang)、中国生物医学文献数据库(China biology medicine disc,CBMdisc)等自建库以来至2024年5月关于疏肝中药治疗FMS的随机对照试验(Randomized controlled trials,RCT)的文献,依据纳入和排除标准,进行文献筛选、数据提取及质量评价,使用RevMan 5.3软件进行分析。结果共检索到96篇文献,最终纳入11项研究,共751例FMS患者。Meta分析显示,与西药组相比,疏肝中药组(包括单用中药和中西药联用)治疗FMS可显著提高临床有效率[RR=1.33,95%CI(1.24,1.43),Z=7.63,P<0.01],降低疼痛视觉模拟评分(Visual analogue scale,VAS)[SMD=-1.67,95%CI(-2.34,-1.00),Z=4.87,P<0.01]与汉密顿抑郁量表评分(Hamilton depression scale,HAMD)[SMD=-0.78,95%CI(-1.50,-0.07),Z=2.15,P=0.03],减少中医证候积分[SMD=-0.74,95%CI(-1.04,-0.44),Z=4.85,P<0.01]与不良反应发生率[RR=0.44,95%CI(0.24,0.82),Z=2.59,P=0.01]。亚组分析发现,中药组和中西药联用组提高总有效率和缓解疼痛VAS评分优于西药组(P<0.01),中药组不良反应发生率低于西药组(P=0.03)。漏斗图显示两侧不完全对称,可能存在发表偏倚。结论疏肝中药单用或中西药联用治疗FMS疗效优于西药,且疏肝中药治疗安全性好。

针刺治疗纤维肌痛综合征机制及临床研究进展

纤维肌痛综合征是以慢性弥漫性躯体疼痛为主要临床表现的疾病,发病机制包括中枢敏化、神经递质分泌异常、氧化应激、自身免疫异常、肠道菌群紊乱等。目前本病中医非药物疗法多样,以针刺治疗为主,包括毫针刺法、火针等特殊针具疗法、针药联合、针灸等其他内外治法联用等,多操作简便、安全性较好,可缓解症状并提高患者生活质量。针刺治疗本病作用机制主要包括镇痛、免疫调节、肠道菌群调节等。

运动干预纤维肌痛综合征有效性的Meta分析

目的:运动干预是纤维肌痛的主要治疗方法之一,但对于不同运动方式的选择尚无一致结论。文章运用网状Meta分析方法综合定量评价不同运动方式干预纤维肌痛综合征的效果。方法:计算机检索PubMed、EMbase、Scoups、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库的相关文献,检索时限为各数据库建库至2023年6月。结局指标包括纤维肌痛影响问卷(FIQ)评分、目测类比评分、生活质量、睡眠质量及抑郁共5个连续性变量,采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价,应用RevMan 5.4软件对数据进行效应量合并、亚组分析和敏感性分析,使用Stata 17软件对数据进行网状Meta分析。结果:①最终纳入13篇文献,包括14项随机对照试验,整体文献方法学质量较高。②传统Meta分析结果显示:与对照组相比,运动疗法可显著改善纤维肌痛综合征患者的纤维肌痛影响问卷评分(SMD=-0.67,95%CI:-0.83至-0.50,P<0.01)、目测类比评分(SMD=-0.72,95%CI:-0.90至-0.54,P<0.01)、生活质量(SMD=1.03,95%CI:0.45-1.61,P=0.0005)、睡眠质量(SMD=-0.62,95%CI:-0.98至-0.25,P=0.001)、抑郁(SMD=-0.63,95%CI:-1.09至-0.18,P=0.007)。③网状Meta分析结果显示:对纤维肌痛影响问卷评分干预效果最优的运动方式概率排序为:身心运动(86.5)>抗阻运动(70.5)>有氧运动(41.7);对目测类比评分干预效果最优的运动方式概率排序为:抗阻运动(85.3)>身心运动(74.3)>有氧运动(34.5)。结论:现有的随机对照试验证据证实,运动疗法能显著改善纤维肌痛综合征患者的纤维肌痛运动能力、生活质量、睡眠质量和抑郁状态,身心运动和抗阻运动是减轻纤维肌痛综合征患者纤维肌痛最有效的运动方式。

近五年针灸治疗纤维肌痛综合征的作用机制研究进展

针刺疗法能够有效改善纤维肌痛综合征(FM)患者的相关症状,疗效确切、安全无毒副作用,已广泛应用于临床。作者查阅近五年来国内外有关针刺治疗FM的文献,发现针刺可通过中枢和外周多靶点、多层次发挥双向调节作用,其作用机制主要集中在调控痛觉中枢敏化、抑制炎症反应、对抗氧化应激及调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能等方面。文章归纳总结了针刺治疗FM的潜在作用机制,为临床研究提供一定的参考,为针刺治疗FM提出更优化的治疗方案。

纤维肌痛综合征中枢性疼痛机制及物理治疗的研究进展

纤维肌痛综合征(FMS)的特征为广泛的慢性疼痛、疲劳、睡眠障碍和功能症状。FMS缺乏一致的组织异常,越来越多地将注意力从外周因素转移到中枢神经系统异常,包括中枢敏化以及异常的疼痛促进和抑制。虽然纤维肌痛是第三常见的肌肉骨骼疾病,但却有着和极高的患病率极其不匹配的关注度,一直以来,FMS都没有得到该有的重视。FMS的管理指南明确提出非药物治疗是当今FMS治疗过程中不可或缺的重要组成部分,如有氧运动和力量训练、水中运动、认知行为疗法,以及新兴的脑刺激技术。本文通过阐述FMS中枢性疼痛机制及物理治疗方法,旨在为FMS可能的病理机制总结理论依据,同时为治疗FMS提供新的思路。

全科诊疗模式结合度洛西汀治疗对纤维肌痛综合征患者心理状况、睡眠质量及血清细胞因子的影响

目的研究全科诊疗模式结合度洛西汀对纤维肌痛综合征(FMS)患者心理状况、睡眠质量及血清炎性细胞因子的影响。方法采用随机数字表法将2019年1月至2021年12月承德市中心医院诊治的105例FMS患者分为联合组53例与对照组52例,分别接受全科诊疗模式结合度洛西汀治疗与单独度洛西汀治疗。1疗程4周,干预2疗程后评估疗效及安全性,治疗前后对患者行视觉模拟评分法(VAS)、汉密尔顿焦虑评估量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI),评估患者疼痛、心理状况及睡眠质量,另抽血测定治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6水平。结果研究组总有效率96.23%高于对照组的82.69%(P<0.05)。对比治疗前,两组患者治疗后VAS、HAMA、HAMD及PSQI评分、血清TNF-α、IL-1及IL-6水平均下降,且研究组均低于对照组(P<0.05)。研究组不良反应发生率7.55%,与对照组的19.23%对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论全科诊疗模式结合度洛西汀治疗FMS安全有效,能明显缓解患者焦虑抑郁情绪,改善其睡眠质量,降低血清炎性细胞因子水平。

VR生命优化系统对纤维肌痛综合征的疗效干预研究

目的:观察VR生命优化系统对纤维肌痛综合征临床疗效的影响。方法:将90例纤维肌痛综合征患者分为VR生命优化系统干预组(VR组)、VR生命优化系统干预联合西药组(联合组)、西药组,每组30例。西药组服用普瑞巴林治疗;VR组运用VR生命优化系统干预,每天干预1次,干预时间30 min;联合组在服用普瑞巴林的基础上辅助VR生命优化系统干预。3组连续干预12周。观察3组患者干预前后的视觉模拟评分法(VAS)评分、压痛点数量、失眠程度[匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)]、抑郁程度[汉密尔顿抑郁量表(HAMD)],及纤维肌痛影响问卷(FIQ)评分变化情况,同时针对治疗可能出现的不良反应进行评价。结果:治疗后,3组VAS评分、压痛点数量、PSQI评分、HAMD评分及FIQ评分较治疗前均有明显改善(P<0.05);且联合组治疗效果最优,差异均有统计学意义(P<0.05)。而西药组与VR组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。在不良反应方面,VR组无患者产生不良反应,与联合组及西药组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);而联合组不良反应发生率低于西药组(P<0.05)。结论:VR生命优化系统干预联合西药治疗纤维肌痛综合征疗效确切,可显著改善患者的疼痛、睡眠、抑郁等主要症状和体征,并且能适当减少西药的不良反应,可以作为纤维肌痛综合征临床治疗的一个选择。

原发性纤维肌痛综合征患者外周血细胞因子水平的Meta分析

目的采用Meta分析方法评估原发性纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome,FMS)患者外周血几种常见炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10)的水平,从而明确这些炎性细胞因子是否参与原发性FMS的发病过程,探讨原发性FMS的可能发病机制。方法计算机全面检索EMBase、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普等电子数据库,收集原发性FMS患者外周血细胞因子的相关临床研究,检索时间均为建库至2021年9月。2名研究者独立提取纳入文献数据并进行文献质量评价,进一步以标准化均数差(SMD)及其95%CI为合并效应量,应用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入20篇文献、1658例参与者(953例原发性FMS患者和705例健康对照)。Meta分析结果显示,原发性FMS患者外周血IL-6、IL-8细胞因子水平与健康对照组比较差异均有统计学意义(SMD=0.81,95%CI:0.29~1.33,P<0.05;SMD=0.71,95%CI:0.24~1.18,P<0.05)。原发性FMS患者外周血IL-1β、TNF-α、IL-10细胞因子水平与健康对照组比较差异均无统计学意义(SMD=-0.18,95%CI:-0.82~0.46,P>0.05;SMD=0.08,95%CI:-0.52~0.67,P>0.05;SMD=-0.45,95%CI:-2.06~1.15,P>0.05)。结论当前证据显示,原发性FMS患者外周血IL-6、IL-8水平高于健康对照组。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论有待更多更高质量研究予以验证。

“阳气调神养筋”理论在针刺治疗纤维肌痛综合征中的应用探析

阳气在人体生命活动中发挥主导地位,正如《黄帝内经》云“阳气者,精则养神,柔则养筋”。纤维肌痛综合征(FMS)以周身弥漫性疼痛为主要症状,常伴失眠、抑郁、认知功能受损等神志异常表现,病机为阳气失调。针灸作为中医学的瑰宝,具有通调阳气、扶阳祛邪的作用,在治疗FMS上具有一定的优势。基于《黄帝内经》重阳理论探讨针刺治疗FMS的选穴,可为临床治疗提供参考。

基于因子分析的纤维肌痛综合征中医证候分布特征研究

目的采用因子分析方法探讨纤维肌痛综合征的中医证候分布特征。方法采用回顾性研究方法,以102例纤维肌痛综合征患者为研究对象,从患者的临床病历中提取规范化症状,通过探索性因子分析总结纤维肌痛综合征患者症状、病位证素、病性证素及中医证候分布特点。结果根据各公因子病位证素、病性证素组合及各患者证素辨证结果,统计102例纤维肌痛综合征患者证候分布为:肝郁气滞证102例、阴(血)虚阳亢(扰神)证72例、寒湿痹阻证63例、脾肾阳(气)虚证22例、痰瘀阻络(心)证13例。结论纤维肌痛综合征的中医证候以肝郁气滞证最为常见,阴(血)虚阳亢(扰神)证、寒湿痹阻证、脾肾阳(气)虚证、痰瘀阻络(心)证也较为多见,各证可单独存在,亦可相兼出现。该证候特点反映出纤维肌痛综合征属因郁致痹,病位以肝为主涉及多脏,病性具有虚实夹杂、阴阳两伤的特点。

度洛西汀联合普瑞巴林对纤维肌痛综合征患者的临床疗效分析

目的:研究度洛西汀配合普瑞巴林治疗纤维肌痛综合征对改善患者疼痛症状和心理障碍的临床效果。方法:采取前瞻性研究方法,选取2020年6月至2022年6月由我院收治的120例纤维肌痛综合征患者进行研究,按随机性原则以1∶1比例分组,两组患者均给予普瑞巴林,观察组患者同时配合度洛西汀治疗,治疗时间均为6个月。比较两组患者的治疗效果、疼痛情况、负面情绪、睡眠、疲乏情况以及安全性之间的差异。结果:对照组和观察组治疗前的VAS评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组均明显减小,且治疗后各时间点观察组患者的VAS评分相比较对照组均明显减小(P<0.05),对照组和观察组治疗前的HAMA、HAMD评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组均明显减小,观察组患者的HAMA、HAMD评分降低程度显著高于对照组,观察组患者的治疗总有效率(95.00%)显著高于对照组(83.33%);对照组和观察组治疗前的PSQI评分、FSS评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组均明显减小,观察组患者的PSQI评分、FSS评分的变化程度显著高于对照组。两组患者治疗过程中各类不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:纤维肌痛综合征采用度洛西汀联合普瑞巴林治疗,患者的疼痛情况、睡眠质量以及心理状况得到显著的改善,治疗效果较好。

张华东教授运用路志正“持中央”理论辨治纤维肌痛综合征的经验总结

本文介绍张华东教授运用国医大师路志正“持中央”理论辨治纤维肌痛综合征的经验。张华东教授传承国医大师路志正“持中央”理论,认为本病的核心病位在于脾胃。本文深刻剖析“持中央,运四旁”理论,强调脾胃化生气血,濡养其余四脏及四肢百骸的重要性;更分别详述“怡情志”理论与“持中央,调升降”机制,指出气血通畅、情志得怡对纤维肌痛综合征的重要性。本病临床证型较为复杂,临床以气血不足、气滞血瘀、湿阻中焦证多见,治疗上强调以固护脾胃为核心,选方灵活,临床良效颇佳。

踩跷调衡法推拿治疗纤维肌痛综合征患者的临床疗效观察

【目的】观察踩跷调衡法推拿治疗纤维肌痛综合征患者的临床疗效及对躯体疼痛和抑郁状态的改善作用。【方法】将60例原发性纤维肌痛综合征患者随机分为治疗组(踩跷组)和对照组(电针组),每组各30例。治疗组于患者身后督脉及膀胱经循行处施以踩跷调衡法推拿治疗,对照组给予电针疗法治疗(穴位取肩井、肩髃、曲垣、C4夹脊、C6夹脊、曲池、阳陵泉、阴陵泉、L5夹脊、秩边、环跳,均双侧取穴)。2组均3 d治疗1次,10次为1个疗程,共治疗1个疗程(共1个月)。观察2组患者治疗前后躯体疼痛视觉模拟量表(VAS)评分及抑郁自评量表(SDS)评分的变化情况,并评价2组患者的临床疗效。【结果】(1)研究过程中,治疗组脱落1例,剔除1例,最终纳入统计28例;对照组脱落2例,无剔除病例,最终纳入统计28例。(2)经治疗1个月后,治疗组的总有效率为96.4%(27/28),对照组为78.6%(22/28),组间比较,治疗组的疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。(3)治疗后,2组患者的躯体疼痛VAS评分及SDS评分均较治疗前明显降低(P<0.05),且治疗组对躯体疼痛VAS评分及SDS评分的降低作用均明显优于对照组,组间治疗后及治疗前后差值比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。【结论】踩跷调衡法及电针疗法均可有效改善纤维肌痛综合征患者的躯体疼痛和抑郁状态,但踩跷调衡法推拿治疗的疗效优于电针疗法。

基于“诸痛痒疮,皆属于心”浅谈纤维肌痛综合征的治疗思路与方法

纤维肌痛综合征是以周身弥漫性疼痛及睡眠障碍、疲劳、精神障碍等为核心症状群的身心疾病。《黄帝内经》病机十九条指出“诸痛痒疮,皆属于心”,认为疼痛、瘙痒、疮疡类病症的病机与心有关。故本文以“诸痛痒疮,皆属于心”理论为基础,梳理条文含义,认为心与纤维肌痛综合征的发生关系最为密切。心失所养,血脉与心神失司为纤维肌痛综合征的发病关键;血与神之间的相互作用是疾病加剧的重要因素。在治疗上重视通络、养血、调和营卫,并将安神贯穿始终,时刻重视身心同调;同时由于五脏一体,治疗时还重视各脏腑之间的联系,整体调养。另外灵活运用中医外治疗法以增强治疗效果。

从阳气失常论治纤维肌痛综合征

纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome,FMS)是以全身弥漫性、非炎性肌肉骨骼疼痛为临床特征,并伴有疲劳、睡眠障碍、焦虑抑郁、认知功能障碍等症状的慢性风湿病[1]。FMS病因及发病机制尚未明确,中枢敏化被认为是其主要发病机制之一,其他如遗传易感性、免疫紊乱、内分泌异常及心理社会因素也可能与其发病相关[2]。虽然FMS相比于其他风湿性疾病预后良好,但给患者生活带来极大困扰,严重影响生活质量。FMS无特异性治疗,强调抗抑郁、止痛与非药物治疗相结合,但往往难取得显著疗效。

柴胡藤芍汤治疗纤维肌痛综合征(肝郁脾虚型)临床研究

目的:探究柴胡藤芍汤对纤维肌痛综合征(肝郁脾虚型)患者疗效、中医症状影响。方法:本文纳入我院收治的89例肝郁脾虚型纤维肌痛综合征患者进行随机数字表法分组研究,分成对照组与观察组,对照组45例患者采取西药洛索洛芬钠治疗,观察组44例患者均采取西药洛索洛芬钠联合中药柴胡藤芍汤治疗,比较各组患者治疗效果、治疗前后压痛点个数变化、压痛评分(VAS)变化、纤维肌痛影响调查表(FIQR)评分变化。结果:观察组总有效率高于对照组(P<0.05);治疗前,两组患者压痛点个数、VAS评分及FIQR评分比较无显著性差异(P>0.05);治疗后两组患者压痛点个数、VAS评分及FIQR评分均得到改善,且观察组优于对照组(P<0.05)。结论:纤维肌痛综合征(肝郁脾虚型)采取柴胡藤芍汤结合洛索洛芬钠治疗临床效果良好,安全可靠,值得应用。

纤维肌痛综合征动物模型

慢性疼痛是全球性的健康问题,纤维肌痛综合征(FMS)作为以慢性疼痛为核心症状的风湿病,其临床表现具有高度异质性,且发病机制复杂,迄今尚未彻底阐明。由于医学伦理及道德的约束,人体试验存在诸多局限,故FMS动物模型作为研究本病的有力工具,对于明确FMS发生发展和病理机制尤为重要。本文从造模方法、与FMS临床症状、病理生理学和治疗反应的相似度4个方面对FMS目前较成熟的动物模型进行综述,希望能为研究者选用和建立本病的实验动物模型提供参考。