垂体后叶素致低钾血症和低纤维蛋白原血症三例报告

大咯血是呼吸内科最常见的危重症之一,目前死亡率高,治疗手段有限。垂体后叶素是临床上治疗咯血最常用的药物之一,虽然其不良反应较多,但止血效果好且至今仍无替代药物。笔者近期在应用垂体后叶素治疗咯血患者时,发现3例较为罕见的低钾血症与低纤维蛋白原血症病例,现报告如下。1病例报告例1女,71岁。主因咳嗽、咳痰20余年,间断咯血5年,加重3 d,于2014年3月12日入我院。

产前低水平纤维蛋白原联合血栓弹力图检测与产后出血的相关性研究

目的评价临床孕妇产前低水平纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)联合血栓弹力图(thromboelastogram,TEG)检测对产后出血的预测价值。方法选取按期产检并计划阴道分娩的孕妇157例,其中筛选为产前Fib>4.5 g/L 50例,产前Fib 3~4.5 g/L 57例,产前Fib<3 g/L 50例。对157例产妇临产后行血凝5项及血红蛋白、血小板、TEG测定,观察产后出血情况,探讨产前Fib、TEG相关指标对产后出血的预测价值。结果产前Fib>4.5 g/L产妇发生产后出血1例,产前Fib 3~4.5 g/L产妇发生产后出血2例,产前Fib<3 g/L产妇发生产后出血8例。3组年龄、孕周、孕次、产次、产前血红蛋白及产前血小板、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、D-二聚体、α角、R值水平差异均无统计学意义(P>0.05),而Fib、K值、MA值及CI值水平差异均有统计学意义(P<0.05);当产前Fib<3 g/L时,且K值越高、MA值及CI值越低对产后出血有预测价值。结论产前低水平Fib与TEG联合检测可有效预测产后出血情况,为临床防治产后出血提供依据。

错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症家系的遗传学分析

目的回顾性分析2个新的杂合错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症(IFD)家系的表型和基因变异,并探讨其分子发病机制。方法选取2个分别于2021年3月30日和2021年5月27日就诊于温州医科大学附属第一医院的IFD先证者及其家系成员作为研究对象。收集临床资料,并检测先证者及其家系成员的凝血指标,用Sanger测序法分析先证者FGA、FGB及FGG基因的变异位点。利用生物信息学软件分析候选变异位点的保守性并预测变异蛋白的致病性,同时模拟变异前后蛋白质结构及分子间作用力的变化。结果先证者1为18岁男性,血浆纤维蛋白原活性(Fg:C)和血浆纤维蛋白原抗原(Fg:Ag)均明显偏低,分别为0.80 g/L和1.00 g/L。先证者2为43岁男性,其Fg:C和Fg:Ag分别为1.35 g/L和1.30 g/L,均偏低;先证者1的父亲、先证者2的父亲及儿子的Fg:C和Fg:Ag均偏低。测序结果发现先证者1及其父亲FGG基因的第7外显子均存在c.688T>G(p.Phe230Val)杂合错义变异;先证者2及其父亲和儿子FGA基因的第6外显子均存在c.2516A>C(p.Asn839Thr)杂合错义变异。同源性分析表明Phe230和Asn839残基在进化上高度保守。生物信息学软件预测提示p.Phe230Val和p.Asn839Thr变异均为致病性;蛋白模拟模型结果显示p.Asn839Thr变异使氨基酸之间的氢键发生改变,从而影响蛋白空间结构的稳定性。结论p.Phe230Val和p.Asn839Thr杂合错义变异可能是这2个家系发生IFD的原因。

原发性纤维蛋白原缺乏症并脑前交通动脉瘤出血一例报告

患者，女，72岁。因“头痛、恶心、呕吐7d”于2008年8月29日入院。有高血压、冠心病、糖尿病病史20年。既往月经不调，月经量多，自发性流产2次。无出血史。7d前凌晨睡眠中突然出现头枕部剧烈疼痛，恶心、呕吐一次。伴一过性意识丧失，持续10min，大小便失禁。在当地医院诊断为蛛网膜下腔出血，给于腰穿脑脊液持续引流及其他对症处理，CT示出血增加，血性脑脊液清除不满意而转院。

长期使用蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症三例报告并文献复习

目的首次报告3例长期应用蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症患者。方法对3例长期应用蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症患者的临床资料进行分析并复习相关文献。结果例1，女，2岁，闭合性肝脏损伤，予大量输血及输注纤维蛋白原、基因重组凝血因子VIIa、蛇毒血凝酶（2U／d）等治疗，患儿肝脏创面出血很快停止，伤后18d血浆纤维蛋白原0．12g／L；例2，男，3岁，闭合性肝脏损伤，行肝脏创口修补术，术后给予蛇毒血凝酶2U／d，术后8d腹腔引流管和静脉穿刺处大量渗血，血浆纤维蛋白原0．24g／L；例3，男，45岁，因下颌恶性肿瘤行全下颌切除术，术后给予蛇毒血凝酶4U／d，术后12d手术切口出现持续渗血，血浆纤维蛋白原0．25g／L。在停用蛇毒血凝酶并补充纤维蛋白原后，3例患者血浆纤维蛋白原与凝血检查恢复正常，例2、例3出血停止。结论蛇毒血凝酶长期应用可导致低纤维蛋白原血症与严重出血。

一个FGG杂合缺失突变导致异常纤维蛋白原血症家系分析

目的对一个新的FGG基因杂合缺失突变导致异常纤维蛋白原血症家系进行表型和基因突变分析，探讨其分子发病机制。方法收集2016年4月来温州医科大学附属第一医院就诊的先证者临床资料及其家系成员（共3代5人），采用凝固法检测血浆纤维蛋白原活性（Fg：C）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）；免疫比浊法检测纤维蛋白原抗原（Fg：Ag）、D-二聚体（D-D）和纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）含量；抽提先证者及其家系成员外周血的基因组DNA，采用PCR扩增先证者纤维蛋白原的FGA、FGB及FGG基因所有外显子和侧翼序列，以及家系成员相应的突变位点区域，产物纯化后直接测序，同时采用克隆测序及非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染色进一步验证；用ClustalX-2.1-win软件分析突变位点基因的保守性，并采用Pymol软件分析突变前后蛋白质空间结构及分子间作用力的改变。结果先证者Fg：C明显下降，而Fg：Ag含量正常，分别为0.30 g/L和2.00 g/L（参考范围均为2.00～4.00 g/L）；母亲及外婆Fg：C和Fg：Ag分别为0.42 g/L、2.09 g/L及0.47 g/L和2.42 g/L。基因分析发现先证者FGG基因8号外显子存在c.944_c.952 delCCTTTGATG杂合缺失突变，导致氨基酸289_291delAla，Phe，Asp，其母亲和外婆同样携带此突变，父亲和外公为正常野生型。同源性分析表明Ala289，Phe290，Asp291残基在同源物种间高度保守；蛋白模型分析发现在野生型FGG蛋白质中，Ala289分别与Gly287、Gly292及Thr371形成3个氢键，Phe290分别与Tyr262、Tyr278、His307及Asn308形成4个氢键，Asp291分别与Asp288及Lys302形成2个氢键，当Ala289、Phe290和Asp291发生缺失突变后，原有的氢键连接全部消失。结论本研究发现了纤维蛋白原γ链289_291delAla，Phe，Asp杂合缺失突变会引起Fg分子空间结构重排，降低了结构稳定性，其与该家系引起异常纤维蛋白原血症有关。

丙戊酸钠致血小板减少及低纤维蛋白原血症

1例58岁男性患者因癫痫发作持续静脉泵入丙戊酸钠33.6 mg/ h，连续用药3 d。7 d后患者行左颞叶病灶切除术，手术次日 PLT 从入院时的242×109/ L 降至100×109/ L，未予以处理，继续按原剂量静脉泵入丙戊酸钠4 d 后 PLT 降至72×109/ L，凝血酶原时间（PT）由入院时的13.4 s 延长至20.7 s，纤维蛋白原（FIB）由2.08 g/ L 降至0.99 g/ L。考虑为丙戊酸钠所致血小板减少及低纤维蛋白原血症，遂停用丙戊酸钠并给予冷沉淀6.0 U。停用丙戊酸钠1周后复查，PLT 294×109/ L， PT 13.2 s，FIB 2.57 g/ L。

遗传性低纤维蛋白原血症家系复合杂合基因缺陷的研究

目的对1个遗传性低纤维蛋白原血症家系进行临床表型诊断和基因分析，并探讨该病的分子发病机制。方法采集该家系3代共7人外周血，检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（P1．）、凝血酶时间（TT）、蕲蛇酶时间（RT）、抗凝血酶活性（AT：A）、蛋白c活性（PC：A）和蛋白s活性（PS：A），纤维蛋白原（Fg）抗原和活性分别用免疫比浊法和Clauss法测定；采用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS—PAGE）对先证者及其父母的血浆纤维蛋白原进行半定量检测及肽链相对分子质量分析；使用自动校正凝血酶生成仪测定先证者的凝血酶生成；应用血栓弹力图仪检测血液凝固的动态过程和纤维蛋白形成过程的动力学变化。抽提先证者及家系成员外周血基因组DNA，采用PCR扩增Fg的3个基因（FGA、FGB和FGG）所有外显子及其侧翼序列，DNA直接测序进行基因分析。结果先证者凝血功能检查显示Fg抗原为0．68g／L，活性为0．48g／L；TT延长为29．2S，RT延长为75．8S。SDS—PAGE结果显示，3条肽链相对分子质量正常，但含量明显减低；先证者凝血酶生成峰值为249．93nmol／L，凝血酶生成潜力为1007．0nmol·L·min；全血凝固的动态过程异常，凝血综合指数（cI）为-8．6，显示全血低凝状态。表型诊断为遗传性低纤维蛋白原血症。基因分析发现先证者纤维蛋白原Aa链存在g．3175A〉C突变导致的Glnl43Pro突变，以及g．4642delc突变导致的438位苏氨酸后编码26个异常氨基酸提前出现终止密码子；前者来源于母亲，后者来源于父亲。结论纤维蛋白原Aa链Gln143Pro和g．4642delC复合杂合突变是导致该家系先证者低纤维蛋白原血症的原因。

FGG基因c.1073C>A突变致新生儿先天性纤维蛋白原缺乏症临床分析并文献复习

目的探讨编码纤维蛋白原(Fg)γ多肽链基因-FGG突变,所致新生儿先天性纤维蛋白原缺乏症(CA)的临床及遗传学特点。方法选择2021年5月,青岛大学附属医院新生儿科诊治的1例CA新生儿为研究对象,回顾性分析其临床病例资料。采用单基因病高通量测序技术,检测本例患儿外周血FGG基因,患儿父母进行特定基因位点的Sanger法测序,以明确患儿基因突变来源。对中国知网数据库、万方数据知识服务平台及PubMed数据库中,关于新生儿期起病的FGG基因突变所致CA病例进行检索,总结CA新生儿的临床及遗传学特点。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。监护人对患儿的诊治知情同意,并签署临床研究知情同意书。结果①临床资料:本例患儿系女性,生后11.7 h时,因"发现面部淤斑4 h"入院,无发热,不伴其他部位出血等。除面部淤斑外,体格检查无异常。入院时凝血常规检查结果异常,主要为抗凝血酶Ⅲ与血浆Fg含量均较正常值低,分别为31.0%与0.18 g/L;凝血酶原时间与凝血酶时间均较正常值延长,分别为22.3 s与24.0 s。同时,患儿母亲于分娩前发现血浆Fg减少(为0.52 g/L),不伴出血症状。②本例患儿及其母亲外周血检出FGG(4q28|NM_000509.4)基因exon 8:c.1073C>A p.(Ser358Tyr)错义突变、杂合突变,患儿该突变来自其母亲。该突变位点在人类基因变异数据库(HGMD)等基因库中目前未见收录,亦未见文献报道,生物信息学软件预测其有致病可能。③经静脉输注冷沉淀治疗后,患儿症状好转出院,出院诊断为新生儿CA,低出生体重儿。对本例患儿随访至5个月龄,无出血表现。④文献检索结果:仅发现3例新生儿期起病的FGG基因突变所致CA患儿。其中,患儿1、2(患儿1缺乏详细描述,患儿2为女性,诊断时为10 d龄)为FGG基因缺失/移码突变(均为纯合子)所致CA,FGG基因突变分别为g.194delA、c.1096delC,临床症状为脐带断端出血和(或)关节腔积血。患儿3为男性,来自一个CA家系(母亲FGG基因突变纯合子,为先证者),患儿3基因检测为FGG基因c.1073C>G错义突变(杂合子),并且仅表现为轻度出血。结论新生儿期起病的CA患儿目前被报道较少,临床对该病认识尚不足。通过Fg相关基因检测对该病进行早期诊断,可预防危及其生命的成年期创伤、术后严重出血等。

纤维蛋白原FGB基因插入突变所致遗传性无纤维蛋白原血症的发病机制

目的探讨一个遗传性无纤维蛋白原血症家系的分子发病机制。方法应用Clauss法测定血浆纤维蛋白原活性，应用免疫比浊法测定纤维蛋白原抗原。提取先证者及其家系成员外周血DNA，PCR扩增纤维蛋白原FGA、FGB和FGG基因所有外显子和侧翼序列，构建纤维蛋白原野生型和突变型表达载体。在先证者血浆中加入凝血酶进行纤维蛋白聚集曲线测定；应用Westernblot分析血浆纤维蛋白原，用野生型或FGB突变型质粒转染COS-7细胞，用Westernblot和ELISA法检测转染后的细胞裂解液及细胞培养上清中纤维蛋白原的表达。结果先证者APTT、PT、凝血酶时间明显延长；血浆纤维蛋白原活性及纤维蛋白原抗原检测结果均为0；先证者FGB基因2号外显子核苷酸2833～2834之间插入GTTT（纯合突变），先证者父亲、母亲、胞弟和儿子为杂合突变；凝血酶诱导的血浆纤维蛋白聚集曲线显示患者血浆无纤维蛋白聚集；Westernblot分析显示，非还原条件下先证者血浆缺乏完整的纤维蛋白原分子和纤维蛋白原半分子，在还原条件下未检出截短的BB链。在转染突变型质粒的COS-7细胞裂解液中检出异常纤维蛋白原分子（相对分子质量〉340000），细胞培养上清中未检出异常纤维蛋白原。野生型和突变型质粒转染的COS．7细胞裂解液中纤维蛋白原含量差异无统计学意义[（2．47±0．30）μg／ml对（2．65±0．60）μg／ml，P=0．0889]；转染突变型质粒的COS-7细胞培养上清中纤维蛋白原含量低于转染野生型质粒的COS-7细胞，差异有统计学意义[（0．01±0．01）μg／ml对（3．80±0．80）μg／ml，P=-0．0001]。结论纤维蛋白原FGB基因插入突变是该家系遗传性无纤维蛋白原血症的分子发病机制；该突变导致纤维蛋白原分子合成异常、组装及分泌障碍。

飞行员房间隔缺损合并原发性纤维蛋白原缺乏症一例

一、临床资料 患者，男性，26岁，歼击机飞行员，飞行时间240h，参加歼-7飞行不足10h。因继发孔型房间隔缺损就诊于我院。术前检查，凝血检查中纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）量明显降低，多次检查均在0．22～0．26g／L之间，其他3项指标凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、

注射用白眉蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症2例

2例患者（例1女，78岁；例2男，39岁）分别因左下腹包块出血和外伤致休克而静脉滴注注射用白眉蛇毒血凝酶（4 KU/ d），分别于用药8和4 d 后出现纤维蛋白原水平降低（例1，1.49 g/ L降至0.71 g/ L；例2，2.01 g/ L 降至0.52 g/ L），伴明显活动性出血。考虑低纤维蛋白原血症为注射用白眉蛇毒血凝酶所致。均停药并输注血浆冷沉淀，治疗5 d 后，例1纤维蛋白原升至2.01 g/ L，腹部超声结果提示左下腹未见活动性出血；例2纤维蛋白原升至3.44 g/ L，胸腔引流管液体为淡红色。

继发性纤维蛋白原减少症伴下肢静脉栓塞患者的护理

回顾性分析1例继发性纤维蛋白原减少症伴下肢静脉栓塞患者的临床表现与护理,总结此例患者的救治与护理经验:严密观察生命体征、出血情况、及时发现并处理并发症,保证静脉通路通畅,正确输注血制品,做好心理护理和肢体护理,使患者顺利好转出院。

两个遗传性低且异常纤维蛋白原缺陷症家系分析

目的对两个复合杂合突变导致低且异常纤维蛋白原(Fg)缺陷症家系进行表型和基因型分析,并初步探讨其分子致病机制。方法调查两个先证者及家系成员(3代7人和3代10人)。采用凝固法检测凝血酶时间(TT)和Fg活性(Fg:C),免疫比浊法检测Fg抗原(Fg:Ag)。DNA直接测序法分析先证者Fg的FGA、FGB和FGG基因所有外显子和侧翼序列及家系成员相应的突变位点区域。通过凝血酶诱导进行Fg聚集试验;用ClustalX-2,1-win软件分析突变位点的保守性;PROVEAN和Mutation Taster在线生物信息学软件预测突变位点的致病性;用Pymol软件分析突变前后蛋白质空间结构及分子作用力的变化。结果先证者A和先证者B,Fg:C明显下降(分别为0.74和0.78 g/L),Fg:Ag同步降低(分别为0.96和0.94 g/L),两个先证者TT均延长。基因测序分析显示,先证者A和先证者B的FGA第6外显子均存在c.2185G>A(p.AαGlu710Lys)杂合错义突变;另外,先证者A的FGG第7外显子存在c.701G>T(p.γTrp208Leu)杂合错义突变,先证者B的FGG第8外显子存在c.1015A>C(p.γSer313Arg)杂合错义突变。保守性分析结果表明,p.AαGlu710、p.γTrp208和p.γSer313在8个同源物种间高度保守;2个在线生物信息学软件预测p.AαGlu710Lys、p.γTrp208Leu和p.γSer313Arg均为致病突变。蛋白模型分析显示,这些突变改变了分子间的氢键和/或空间结构,影响蛋白结构稳定性。结论两个低且异常纤维蛋白原缺陷症先证者可能与p.AαGlu710Lys和p.γTrp208Leu复合杂合突变及p.AαGlu710Lys和p.γSer313Arg复合杂合突变有关。

表柔比星、环磷酰胺和长春地辛联合化疗引起严重心脏和血液毒性反应致死亡

1例46岁女性胃高级别B细胞淋巴瘤患者,接受CHOP方案(表柔比星120 mg静脉滴注,第1天;环磷酰胺1200 mg静脉滴注,第1天;长春地辛2 mg静脉滴注,第1天;泼尼松片100 mg口服,第1~5天)治疗。治疗前患者心功能Ⅱ级、血常规及凝血功能均正常。化疗第3天出现一过性无纤维蛋白原血症,继之出现心力衰竭、广泛性心肌梗死、严重骨髓抑制(白细胞计数1.65×10^9/L,中性粒细胞0.85,血小板计数57×10^9/L)。尽管经过积极救治,患者仍然于化疗第11天死亡。