运动干预NAFLD的分子机制研究述评——基于ROS调节UPRmt的线粒体毒性兴奋效应

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是被严重低估的全球重大健康威胁,目前尚无美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准治疗NAFLD的药物,深入研究其发病机理、探索治疗策略迫在眉睫。氧化应激是NAFLD发展的核心环节,线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成与稳态维持与NAFLD密切相关。有氧运动或脂质沉积可改变细胞ROS水平,而不同ROS水平对线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)的调节作用表现为线粒体毒性兴奋效应,即对线粒体稳态的轻度扰动会促进与协调线粒体-细胞核之间的“对话”,降低细胞对外来刺激源的敏感性,提高细胞抵御刺激的能力。未来有关运动干预NAFLD的研究将进一步探索运动应激下ROS通过elF2α-ATF4/ATF5-CHOP轴调节UPRmt的分子机制,以寻找提高线粒体蛋白折叠能力、促进线粒体因子分泌、提升线粒体自我修复功能、维持稳态的有效途径,为NAFLD的防治提供理论依据。

线粒体ATP合成酶抑制因子1在细胞能量代谢中的调节作用

ATP除了为细胞提供能量外,还发挥重要的信号作用。因此,细胞内ATP水平的调节机制引起了越来越多的关注。ATP合成酶抑制因子(ATPase inhibitory factor 1,ATPIF1,简称IF1)是线粒体基质中的一个蛋白,其与呼吸链中的F1Fo-ATP合酶结合,调控后者合成和水解ATP的活性。该分子在肿瘤研究方面已有综述,但是在糖脂代谢领域还缺乏相关综述。该综述从能量代谢角度出发,阐明IF1分子在调节细胞ATP水平中的作用。IF1蛋白半衰期较短,其表达呈现组织特异性,活性受基因表达和蛋白修饰的双重调节。IF1活性在其质子化后或过表达条件下升高,使线粒体ATP合成减少,引起细胞能量代谢重新编程,糖酵解合成ATP增多,并且线粒体产生活性氧增加。这些作用可解释IF1促进癌细胞生长和提高细胞炎症反应的作用。相反,IF1活性在蛋白磷酸化后或基因敲除条件下降低,由此介导的代谢编程提高细胞对恶劣环境的适应能力,提高细胞的生存力,增加局部组织的抗炎能力。总之,IF1的这些作用为探索细胞内ATP水平调节机制和细胞能量代谢稳态机制提供了重要的指导意义。