线粒体融合基因多态性与中国南方客家人群原发性高血压的相关性

目的探讨线粒体融合基因多态性与中国南方客家人群原发性高血压(EH)的相关性。方法选择2022年7—8月我院心内科收治的100例中国南方客家人群EH患者作为观察组,同时选择同期46例非高血压患者作为对照组。统计两组的一般资料,检测两组外周血样本中线粒体融合基因的多态性,对等位基因频率及Hardy-Weinberg平衡性做分析;通过比值比(OR)和95%可信区间(CI)分析线粒体融合基因多态性与中国南方客家人群EH的相关性。结果观察组和对照组在年龄、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)及尿素氮(UN)比较,差异无统计学意义(P>0.05);收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)及低密度脂蛋白(LDL)比较,差异有统计学意义(P<0.05)。基因多态位点rs 11916762和rs 7620017中的AG、rs 2336384中的TT、rs 2236057中的GG、rs 7620342中的GT、rs 11925699中的AA+AG在观察组中的表达高于对照组(P<0.05),且各位点的基因分布符合Hardy-Weinberg平衡规律(P>0.05)。线粒体融合基因的rs 11916762位点、rs 2236057位点和rs 11925699位点的AA和AG基因型、rs 7620017位点的AA和GG基因型、rs 2336384位点的GG基因型、rs 7620342位点的GG、GT和TT与中国南方客家人群EH存在相关性(P<0.05)。结论线粒体融合基因(Mfn 1、Mfn 2、Opa 1)与中国南方客家人群EH存在正相关性,线粒体融合基因作为分子标志在中国南方客家人群EH监测中具有应用价值。

小分子泛素相关修饰物蛋白修饰对于发动蛋白相关蛋白1维持线粒体动力学平衡的影响

线粒体是细胞内能量代谢的中心,对于维持细胞稳态而言,其形态和功能的调控至关重要。小分子泛素相关修饰物蛋白(small ubiquitin-related modifier protein,SUMO)修饰和发动蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,DRP1)在细胞调控中扮演着重要角色,尤其与线粒体动力学密切相关。SUMO修饰是一种重要的蛋白质修饰形式,通过将靶蛋白与SUMO相连来调节这些蛋白质的功能。而DRP1是线粒体分裂蛋白,负责调节线粒体的形态和功能。近年来研究发现,SUMO修饰与DRP1之间存在复杂的相互作用网络,对于线粒体的分裂、融合、自噬等起着重要作用。在DRP1的可变结构域中,有8个赖氨酸残基可以在线粒体锚定蛋白连接酶(mitochondrial-anchored protein ligase,MAPL)的作用下完成SUMO修饰。并且不同亚型的SUMO蛋白对于DRP1功能的调节也不同。SUMO1修饰会使DRP1向线粒体富集,促进线粒体的分裂;SUMO2/3修饰会使DRP1向细胞质转移,减少线粒体的分裂。在实际的细胞程序中,不同亚型SUMO的修饰水平往往是由SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)的类型决定。线粒体作为细胞中重要的能量供应细胞器,其动力学的异常往往会导致诸多疾病的发生,例如:心肌缺血再灌注性损伤、阿尔茨海默病、脑血栓、视网膜病变等。本文综述了SUMO修饰与DRP1之间相互作用对于线粒体动力学调控的研究进展,为进一步揭示细胞调控机制和发展相关疾病的治疗策略提供一定的参考。

线粒体相关内质网膜及其在心肌缺血/再灌注损伤中作用的研究进展

一直以来,细胞器被认为具有各自特异的组成和结构,独立发挥作用。现在越来越多研究表明,相邻的不同细胞器之间可以通过蛋白-蛋白或蛋白-脂质形成膜接触点,从而发生相互作用。线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes,MAMs)是线粒体与内质网之间相互接触的膜结构,多种蛋白富集在MAMs上,对内质网和线粒体之间的物质交流及二者的功能,起严格的调控作用。在心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI)中,MAMs参与线粒体分裂、线粒体自噬、氧化应激、钙失衡等一系列关键的病理进程,对病情的发展、转归起着极为重要的作用,是一个很有希望的治疗靶点。该文着重于MAMs的结构、功能和其对MIRI进程调控方面的研究进展,进行一个详细的综述。

基于线粒体代谢相关基因构建和验证肺腺癌预后模型

目的基于线粒体代谢相关基因(MMRGs)构建和验证肺腺癌(LUAD)预后模型,并探讨其临床应用价值。方法从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获取LUAD数据集,并按7∶3的比例随机分为训练集和验证集。首先获取LUAD特异性表达的MMRGs,然后在训练集中通过Cox回归分析、最小绝对收缩和选择算子回归筛选预后相关MMRGs,构建预后模型,计算风险评分,并以其中位值将患者分为低风险组和高风险组。在TCGA训练集、验证集、全集和GSE30219、GSE41271和GSE68465等3个测试集中分别绘制Kaplan-Meier曲线、ROC曲线,观察模型的稳健程度,通过Cox回归测试预后模型的预后性能;通过构建列线图模型进一步探讨预后模型与相关临床参数在预后监测中的作用,并探索预后模型与患者临床特征、驱动基因突变、免疫浸润等相关性。结果本研究构建了由4个MMRGs组成的预后模型。生存分析显示高风险组患者的预后明显劣于低风险组,风险评分可作为LUAD患者预后的独立危险因素;联合患者年龄、T分期、N分期和风险评分的列线图能更准确地预测LUAD患者的预后。患者的风险评分随T分期、N分期及TNM分期等增加而增加,且吸烟、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变型患者的风险评分高于不吸烟、KRAS野生型患者,而表皮生长因子受体(EGFR)突变型患者的风险评分低于EGFR野生型患者。高风险组患者中活化的肥大细胞、活化的CD4记忆T细胞、中性粒细胞、未活化的自然杀伤细胞、浆细胞、M1型巨噬细胞、M0型巨噬细胞浸润程度高。结论基于MMRGs构建的预后模型,对预测LUAD患者的预后评估具有较好的准确性和稳定性,且与患者的恶性表型、驱动基因突变和免疫浸润密切相关,可为LUAD的治疗及预后评估提供潜在依据。

由“脾肾相关”探讨线粒体能量代谢与促成骨研究进展

成骨细胞(osteoblast,OB)与破骨细胞(osteoclast,OC)作为骨骼系统两种重要的细胞,相互协调共同维持骨平衡。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种骨平衡遭到破坏的全身代谢性骨病,由成骨细胞介导的骨形成减弱和破骨细胞介导的骨吸收加强。线粒体作为细胞能量代谢的中枢,在细胞促成骨方面发挥至关重要的作用。近年来发现线粒体能量代谢促成骨作用与中医“脾肾相关”理论存在一定相关性,本文将围绕线粒体能量代谢促成骨作用发生机制探讨与中医脾肾理论的相关性,以期为防治骨质疏松症提供新的思路。

线粒体相关内质网膜在非酒精性脂肪肝病中的作用及研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球发病率最高的慢性肝病,包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。线粒体相关内质网膜(MAM)是线粒体与内质网密切接触的部位,在钙稳态、线粒体稳态、细胞凋亡、自噬、脂代谢等细胞生理功能调控中发挥着重要作用。这些细胞功能深度参与了NAFLD的发生、发展,在肝细胞脂质沉积、炎症反应、凋亡、纤维化等过程中发挥关键作用。因此MAM越来越成为NAFLD的潜在治疗靶点。该文就MAM及其调控的细胞功能在NAFLD发生、发展中的作用进行了综述。

中医药调控线粒体自噬防治代谢相关脂肪性肝病机制的研究进展

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是一种最常见的代谢性疾病,已成为目前中国最普遍的肝脏疾病,随着病程的进展会对身体和健康产生诸多负面影响,如肝功能受损,MAFLD可导致肝炎、肝纤维化,甚至发展为肝硬化及肝癌;MAFLD还可导致身体代谢紊乱,从而影响能量代谢和胰岛素抵抗,诱导糖尿病、高血压和心血管疾病的发生。越来越多的研究显示,线粒体自噬能够降解受损或老化的线粒体,维持生物体内线粒体的数量和质量,在MAFLD的进展中发挥着非常重要的作用。已有研究表明,部分中药和复方可以通过调控线粒体自噬途径来治疗MAFLD。文章对中医药调控线粒体自噬治疗代谢相关脂肪性肝病的机制研究作一综述,为该病今后的防治策略提供参考。

心肌缺血再灌注损伤中的线粒体相关细胞器串扰

细胞器损伤是导致心肌缺血再灌注损伤的重要因素。这种损伤会导致线粒体及相关细胞器的功能改变。线粒体与其他细胞器的串扰同样影响心脏缺血再灌注损伤的发生发展,例如线粒体相关内质网膜使得线粒体和内质网“无缝连接”,调节线粒体和内质网之间的细胞器和代谢物(包括离子、脂质和蛋白质)交换,从而影响心肌缺血再灌注损伤。然而,线粒体与相关细胞器串扰是触发心肌缺血再灌注损伤的关键因素,目前相关报道有限。因此,该文阐述了线粒体与内质网、溶酶体和细胞核串扰在心肌缺血再灌注损伤中的作用,旨在为靶向线粒体与其他细胞器的串扰治疗心肌缺血再灌注损伤的研究提供一定的理论依据。

线粒体相关内质网膜在肾脏缺血再灌注损伤中的作用机制研究进展

肾脏缺血再灌注损伤是临床常见的病理现象,会导致细胞受损,甚至对肾脏造成不可逆的损伤。线粒体相关内质网膜(MAMs)是内质网与线粒体接触位点形成的结构区域,作为内质网与线粒体的连接桥梁,MAMs对于维持线粒体正常功能至关重要。多项研究表明,MAMs通过调控脂质平衡、调节Ca^(2+)稳态、调节线粒体动力学、介导和调节炎症反应、调节自噬等参与肾脏缺血再灌注损伤的发生发展。通过调控MAMs预防和治疗肾脏缺血再灌注损伤可能是未来相关研究的方向。

肿瘤相关巨噬细胞的线粒体调控

肿瘤免疫微环境是肿瘤发生发展的重要微生态,肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤免疫微环境中最丰富的免疫细胞,具有高度可塑性和异质性。受各种环境因素的调控,肿瘤相关巨噬细胞可分化为肿瘤促进或肿瘤抑制的不同亚群。这些环境因素复杂多变,但最终都是通过影响细胞内部组分、结构和功能的时间以及空间异质性来调控肿瘤相关巨噬细胞。线粒体是重要的细胞器,负责能量产生、物质代谢,也是多种信号传导的中枢。越来越多的研究发现,线粒体可以通过形态改变、代谢重编程、中间代谢产物或线粒体遗传物质等多种机制调控细胞功能。本文综述了线粒体调控巨噬细胞极化、重塑肿瘤免疫微环境的机制,并针对巨噬细胞线粒体相关肿瘤免疫治疗的现状进行了讨论和展望。

线粒体动力相关蛋白1与动脉粥样硬化研究进展

线粒体动力学是指线粒体通过分裂和融合维持线粒体网络的动态平衡并为细胞提供能量,多种因素诱导下引发的线粒体动力学失衡,尤其是线粒体分裂异常与动脉粥样硬化(AS)进展密切相关。而动力相关蛋白1(Drp1)是介导线粒体分裂的最关键蛋白,Drp1在AS中表达增加与内皮细胞衰老、血管平滑肌细胞增殖和迁移及向成骨样细胞转化、巨噬细胞参与的胆固醇外流及炎症反应等AS相关病理因素相互影响,加速疾病进程。此外,Drp1的抑制剂及部分中药提取物被证明依赖于Drp1途径减缓AS进程。现就Drp1的结构与活性调控、其在AS进展中的关键作用及靶向Drp1治疗AS的研究现状加以阐述。

miRNA与炎症性肠病关系研究的相关进展

炎症性肠病是一种常见的消化系统疾病,其具体病因和发病机制不详。临床上缺乏特异性的实验室检查来诊断和判断患者的预后,也缺乏长期稳定的药物进行治疗。miRNA是由约20~25个核苷酸组成的内源性单链非编码RNA,参与基因表达的调节。miRNA通过调节肠道基因参与肠道细胞增殖、生长发育、代谢、分化和凋亡来维持肠道屏障功能,同时也在维持组织稳态中发挥作用。因此,特异性miRNA可以为炎症性肠病病因及发病机制提供更多科学的解释,在炎症性肠病诊断及评估方面提供特异性的实验室检查,治疗方面为长期有效治疗炎症性肠病的药物提供新的研究方向,预后方面可以为早期发现溃疡性结肠炎相关肿瘤提供特异性生物标志物。

腐胺通过线粒体相关内质网膜改善高龄卵母细胞质量

目的:评估体外成熟(in vitro maturation,IVM)培养液中添加腐胺是否可改善高龄小鼠卵母细胞质量,及腐胺对高龄小鼠卵母细胞中线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM)的影响。方法:取生发泡期(germinal vesicle,GV)小鼠卵母细胞进行体外成熟培养至减数分裂(meiosis,M)Ⅱ期,分别使用8周龄小鼠卵母细胞作为年轻对照组,40周龄小鼠卵母细胞作为老龄对照组,IVM液中添加0.5 mmol/L腐胺的40周龄小鼠卵母细胞作为老龄实验组。通过检测MⅡ期卵母细胞的第一极体排出率、二细胞率、囊胚率、皮质颗粒分布、纺锤体异常率和染色体异常率评估卵母细胞的质量。使用透射电镜观察MⅡ期卵母细胞的MAM,qPCR检测MAM间Ca2+传递的关键分子含量,Ca2+探针测定线粒体、内质网和胞质的Ca2+水平,并通过检测线粒体膜电位、ATP含量和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平评估线粒体功能。结果:腐胺提高了高龄小鼠卵母细胞的第一极体排出率(P<0.05)和囊胚率(P<0.05),并显著降低皮质颗粒分布异常率(P<0.01)、纺锤体异常率(P<0.01)和染色体异常率(P<0.05)。腐胺可阻止高龄小鼠卵母细胞的MAM间距缩短变化(P<0.001),降低其间Ca2+传递的关键分子含量(P<0.05),缓解由MAM间Ca2+快速传递引起的线粒体钙超载(P<0.001),从而改善线粒体功能(P<0.05),降低细胞内ROS水平(P<0.001)。结论:体外成熟培养液中添加腐胺可显著改善高龄小鼠卵母细胞质量,且腐胺可通过影响MAM间Ca2+传递缓解线粒体钙超载,改善线粒体功能。

上海交通大学基础医学院钟清团队、张晶团队揭示线粒体相关内质网膜参与铁死亡调节的机制

2024年1月11日,上海交通大学基础医学院病理生理系钟清团队、张晶团队与合作者在Nature Chemical Biology发表题目为CGI1746 targetsσ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes的研究论文。研究人员通过激酶抑制剂库筛选,发现了一种名为CGI1746的小分子,其通过主要位于线粒体相关内质网膜的分子伴侣σ-1受体(σ-1 receptor,σ1R)抑制铁死亡;还发现抑制σ1R可保护小鼠免受以铁死亡为特征的顺铂诱导的急性肾损伤的影响。该研究揭示了线粒体相关内质网膜通过钙离子转运和脂质重塑调节铁死亡发生。

唾液腺腺样囊性癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞外泌体差异表达miRNAs的筛选及验证

目的:探讨唾液腺腺样囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma,SACC)微环境中肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)外泌体miRNAs表达特征,分析其在SACC进展中的作用。方法:将SACC细胞与巨噬细胞共培养,获得SACC相关TAMs。应用超速离心法分别提取以上细胞外泌体,采用透射电镜、Western免疫印迹、外泌体纳米微粒追踪检测进行验证。对TAMs外泌体与对照组巨噬细胞外泌体进行RNA-seq测序,分析差异表达的miRNAs。利用miRanda和RNAhybrid软件对差异miRNAs进行靶基因预测,再对差异miRNAs作用的靶基因的集合分别进行GO和KEGG富集分析。利用qRT-PCR、CCK-8、细胞划痕实验、Transwell实验验证TAMs外泌体miRNAs表达及功能。采用SPSS 22.0软件包对数据进行统计学分析。结果:筛选出1595个差异表达的miRNAs,其中15个miRNAs表达差异变化具有统计学意义(P<0.05)。差异miRNAs作用靶基因富集分析发现,TAMs外泌体miRNAs靶基因参与调控癌症相关信号通路。qRT-PCR结果显示,TAMs外泌体has-miR-21-5p表达上调最显著。CCK-8、细胞划痕实验和Transwell实验发现,TAMs外泌体hsa-miR-21-5p促进SACC细胞增殖、迁移与侵袭能力。结论:TAMs外泌体hsa-miR-21-5p促进SACC细胞恶性进展。TAMs外泌体miRNAs可能在SACC进展中发挥重要作用,有望为SACC的诊治提供新的策略。

线粒体动力学与骨相关疾病关系的研究进展

线粒体是高度动态的细胞器,经历生物发生、分裂、融合和线粒体自噬的过程,这些事件统称为线粒体动力学。诸多研究证据表明,线粒体动力学的失衡与骨相关疾病的发生发展密切相关,调控线粒体动力学可为骨相关疾病的防治策略提供新途径。因此,笔者综述了线粒体动力学与骨相关疾病的最新研究进展,希望有助于在线粒体动力学维度上提供治疗骨相关疾病的新思路。

线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展

脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的中枢神经系统并发症,可导致患者远期神经功能异常、预后不良,目前尚无有效的防治策略。线粒体功能障碍是脓毒症相关性脑病的关键病理机制之一,已成为该领域研究热点。线粒体分裂融合、线粒体生物发生、线粒体自噬及线粒体运输等构成了线粒体质量控制系统,进而调节线粒体功能。因此,线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病发生发展中具有重要作用。本文总结线粒体质量控制系统的主要调控机制及在脓毒症相关性脑病中的研究进展,并探讨线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病评估和防治中的潜在价值。

血清miRNA30a水平与高血压性心脏病左室肥厚的相关性

目的:分析血清miRNA30a表达水平与高血压性心脏病(HHD)并发左室肥厚(LVH)的相关性。方法:选取2019年10月—2020年10月新疆医科大学第二附属医院心内科收治的高血压2级以上病人150例作为研究对象,其中,单纯高血压病人93例作为高血压组;高血压合并LVH病人57例作为合并LVH组;另选取同期于本院进行健康体检者60人作为对照组。收集病人总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血糖、肌酐等数据;超声心动图检测其左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVSd)和左心室壁厚度(LVPWD),计算左心室质量指数(LVMI);采用酶联免疫吸附法测定血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、Ⅰ型胶原氨基端肽(PⅠNP)和Ⅲ型胶原氨基端肽(PⅢNP)水平;采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测血清miRNA30a的表达水平。采用Pearson相关分析血清miRNA30a水平与各指标的相关性;通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清miRNA30a水平对HHD病人LVH的预测价值。结果:合并LVH组和高血压组收缩压、舒张压均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。3组LVEDD、IVSd、LVPWD、LVMI、MMP-9、PⅠNP、PⅢNP及miRNA30a比较,差异均有统计学意义(P<0.05),表现为:合并LVH组>高血压组>对照组。Pearson相关分析显示,血清miRNA30a水平与LVEDD、IVSd、LVPWD、LVMI、MMP-9、PⅠNP及PⅢNP均呈正相关(P<0.05)。ROC曲线结果显示,血清miRNA30a预测LVH的临界值为1.70,ROC曲线下面积为0.869,敏感度为80.3%,特异度为83.7%。结论:血清miRNA30a水平与HHD病人LVH发生显著相关,可能通过抑制结缔组织生长因子(CTGF)表达而调节心肌纤维化,可作为预测HHD病人发生LVH的潜在标志物。

线粒体钙单向转运体相关钙超载调控钙调蛋白对雨蛙肽诱导胰腺导管上皮细胞微丝骨架的影响

目的 通过体外细胞研究探讨线粒体钙单向转运体(MCU)相关钙超载通过调控钙调蛋白(CaM)对雨蛙肽诱导的胰腺导管上皮细胞微丝骨架的影响。方法 使用10^(-7)mol/L雨蛙肽及10^(-5)mol/L MCU抑制剂钌红(RR)干预人胰腺导管上皮细胞(HPDE6-C7)24 h,将细胞分为:Control组、雨蛙肽组、RR组、雨蛙肽+RR组。Western blot法检测细胞内MCU及CaM蛋白表达,荧光探针法检测细胞内游离Ca^(2+),免疫荧光双标法检测细胞内线粒体Ca^(2+),微丝染色法观察细胞微丝骨架结构。结果 雨蛙肽组与Control组比较,MCU及CaM蛋白表达、细胞质及线粒体内Ca^(2+)含量升高(P<0.05),细胞微丝骨架破坏;雨蛙肽+RR组与雨蛙肽组比较,MCU及CaM蛋白表达、胞质Ca^(2+)及线粒体内Ca^(2+)含量降低(P<0.05),细胞微丝骨架破坏减轻。结论 MCU相关钙超载可能通过激活CaM促进雨蛙肽诱导的胰腺导管上皮细胞微丝骨架的破坏。

线粒体相关基因多态性与血脂和非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

目的探讨线粒体相关基因多态性与血脂水平、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)严重程度的相关性。方法研究人群包括396名具有NAFLD高风险的受试者。评估SOD2 rs4880和SOD3 rs2536512与高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高TG/HDL-C比率和NAFLD严重程度的关联。结果线粒体相关基因多态性与NAFLD的严重程度没有直接关系;SOD2 rs4880-CC和SOD3 rs2536512-AA,可单独增加高TG和低HDL-C水平的风险,高TG/HDL-C比率与NAFLD严重程度相关(OR=2.26,95%CI:1.17~4.34)。结论线粒体相关基因多态性增加了NAFLD血脂异常的风险,提示其可能是NAFLD发生血脂异常的一个遗传性危险因素;对于SOD2 rs4880-CC和SOD3 rs2536512-AA基因型的NAFLD高风险人群,应关注其TG、HDL-C水平和TG/HDL-C比值变化,防止NAFLD病情进一步发展。