HCMV蛋白酶抑制剂的研究(Ⅰ)拟肽类抑制剂的设计及其液相组合构建块前体的合成

根据HCMV蛋白酶晶体结构和拟肽类抑制剂与酶复合物的晶体结构数据 ,设计了拟肽类HCMV蛋白酶抑制剂化合物库Ⅰ ,并拟采取液相组合方式 ,通过两步策略 ,首先由四种构建块分子 :羧酸、胺、醛或酮和异腈 ,经Ugi四组分缩合反应生成Ⅱ ,然后氧化来合成化学库。介绍其中最重要的构建块异腈Ⅲ的前体Ⅳ的合成。首先将酒石酸二乙酯由相应胺进行酰胺化产生酒石酸二酰胺Ⅴ。酒石酸二酰胺用过碘酸氧化裂解产生乙醛酸酰胺Ⅵ ,然后不经分离 ,直接在KF 氧化铝的催化下完成硝基乙烷的加成。由此生成的 2 羟基 3 硝基丁酰胺Ⅶ可经Zn +NH4 Cl或Zn +NH4 Cl+催化量 10 %Pd C还原为 2 羟基 3 氨基丁酰胺Ⅷ ,再经过氨基的甲酰化生成 2 羟基 3 甲酰胺基丁酰胺Ⅳ。但是在甲酸乙酯存在下 ,用H2 /Pd C对Ⅶ的硝基进行还原 ,得到的Ⅷ中的氨基可当即被甲酰化 。