GPCRs是体内最大的蛋白质亚家族,其活性涉及体内绝大部分重要的生理和病理进程。研究表明,GPCRs或其突变体能在无配体结合的情况下自发产生部分甚至完全活性程度的生理活性,称之为组成性活性。据此研究者提出了GPCRs激活过程中存在多个...GPCRs是体内最大的蛋白质亚家族,其活性涉及体内绝大部分重要的生理和病理进程。研究表明,GPCRs或其突变体能在无配体结合的情况下自发产生部分甚至完全活性程度的生理活性,称之为组成性活性。据此研究者提出了GPCRs激活过程中存在多个中间激活态的观点,从而丰富了配体受体相互作用的经典模型,并使组成性活性突变体(constitutive active mutant,CAM)成为研究GPCRs的新方法。本文系统介绍了组成性活性的研究历程,以及近年来利用CAM的方法研究GPCRs的结构、激活机制和活性调节的历程和进展,和体内组成性活性突变的成因和与疾病的关系,以及CAM在研究药物作用机理和新药研发中的意义。展开更多
β2肾上腺素受体(β2adrenergic receptor,β2AR)是G蛋白耦联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)超家族中的一员,也是研究治疗哮喘的关键药物受体靶标.采用进化踪迹(evolutionary trace,ET)方法分析肾上腺素受体家族跨膜区片段序...β2肾上腺素受体(β2adrenergic receptor,β2AR)是G蛋白耦联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)超家族中的一员,也是研究治疗哮喘的关键药物受体靶标.采用进化踪迹(evolutionary trace,ET)方法分析肾上腺素受体家族跨膜区片段序列,识别出了44个保守的残基,然后将β2肾上腺素受体以及受体D130N活性突变体、D79N失活突变体进行分子动力学模拟,试图找出与受体不同功能状态相关的结构动力学特征.发现受体DRY motif中的D130远离R131而转向K149残基这一结构特征与受体活性高度关联,此外,从残基相互作用的变化推断出了受体helix 2,4 and 6伴随着受体活化而发生的运动.这些研究结果对进一步探索β2肾上腺素受体突变体的激活机制以及所诱发疾病的分子机理提供了依据.展开更多
文摘GPCRs是体内最大的蛋白质亚家族,其活性涉及体内绝大部分重要的生理和病理进程。研究表明,GPCRs或其突变体能在无配体结合的情况下自发产生部分甚至完全活性程度的生理活性,称之为组成性活性。据此研究者提出了GPCRs激活过程中存在多个中间激活态的观点,从而丰富了配体受体相互作用的经典模型,并使组成性活性突变体(constitutive active mutant,CAM)成为研究GPCRs的新方法。本文系统介绍了组成性活性的研究历程,以及近年来利用CAM的方法研究GPCRs的结构、激活机制和活性调节的历程和进展,和体内组成性活性突变的成因和与疾病的关系,以及CAM在研究药物作用机理和新药研发中的意义。
文摘β2肾上腺素受体(β2adrenergic receptor,β2AR)是G蛋白耦联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)超家族中的一员,也是研究治疗哮喘的关键药物受体靶标.采用进化踪迹(evolutionary trace,ET)方法分析肾上腺素受体家族跨膜区片段序列,识别出了44个保守的残基,然后将β2肾上腺素受体以及受体D130N活性突变体、D79N失活突变体进行分子动力学模拟,试图找出与受体不同功能状态相关的结构动力学特征.发现受体DRY motif中的D130远离R131而转向K149残基这一结构特征与受体活性高度关联,此外,从残基相互作用的变化推断出了受体helix 2,4 and 6伴随着受体活化而发生的运动.这些研究结果对进一步探索β2肾上腺素受体突变体的激活机制以及所诱发疾病的分子机理提供了依据.