组织驻留记忆性T细胞的生物学特征及在白癜风复发中的作用研究进展

白癜风常在同一部位反复发作,提示与“免疫记忆”有关。最近在皮损组织中发现记忆T细胞(tissue resident memory T cells,Trm)可以解释这一现象。研究提示,Trm细胞在银屑病、白癜风及固定性药疹等慢性炎症性皮肤病的复发中起重要作用。因此,深入研究Trm细胞的生物学功能,可为阻断白癜风复发的药物开发提供潜在的靶点。该文就Trm细胞在皮肤组织中的生物学特性及在白癜风复发中的作用进行综述。

组织常驻记忆性T细胞与银屑病复发的研究进展

银屑病是慢性复发性炎症性皮肤病,经常在原皮损消退的部位复发。组织常驻记忆T细胞(tissue resident memory T cells, TRM)能够长期驻留在皮肤中。近年来许多研究表明TRM是银屑病复发的重要原因,有效地抑制TRM可能是控制银屑病复发的关键。但TRM细胞具有抗损伤和抗凋亡特征,给控制复发带来困难。本文就皮肤TRM的产生、驻留以及TRM与银屑病复发的研究进展进行综述。

自身免疫性肝炎患者肝内组织驻留记忆性CD8+T细胞的活化机制研究

目的自身免疫性肝炎(AIH)患者肝内CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)组织驻留记忆性T细胞(T_(RM))富集,本研究旨在明确AIH患者的肝脏微环境促进CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)扩增活化的分子机制。方法体外培养健康人外周血单个核细胞(PBMC),培养体系如下:(1)空白对照组完全培养基;(2)实验组完全培养基+IL-15+转化生长因子-β(TGF-β);(3)100 nmol/L雷帕霉素处理组完全培养基+IL-15+TGF-β+10 nmol/L雷帕霉素;(4)100 nmol/L雷帕霉素处理组完全培养基+IL-15+TGF-β+100 nmol/L雷帕霉素。使用流式细胞仪检测培养细胞中CD3、CD4、CD8、CD69、CD103、磷酸化S6(pS6)、磷酸化蛋白激酶B(pAkt)的表达情况。结果IL-15+TGF-β可在体外诱导CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)细胞。IL-15处理可激活CD8+T细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)/S6激酶(S6K)信号通路(实验组和空白对照组的pS6平均荧光强度分别为2233.00±195.30、839.20±79.07,P<0.0001)。IL-15处理对mTORC2/蛋白激酶B(Akt)信号通路无影响(实验组和空白对照组的pAkt平均荧光强度分别为1832.00±83.86、1790.00±272.20,P>0.05)。使用mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素可阻断IL-15对T_(RM)细胞的诱导分化作用(实验组和100 nmol/L雷帕霉素处理组的CD69+CD103+/CD8+细胞比例分别为(10.37±1.25)%、(2.14±0.24)%,P<0.0001)。结论IL-15可通过mTORC1/S6K信号通路促进CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)细胞体外扩增,靶向这一通路对AIH具有潜在的治疗价值。

子宫组织定居记忆T细胞的免疫学特征

目的探究小鼠子宫内组织定居记忆T细胞(Trm)的分布、表型和功能等免疫学特性。方法 Balb/c小鼠经心脏灌洗去除循环中的记忆T细胞后,用胶原酶和DNaseⅠ消化得到子宫中淋巴细胞,脾组织研磨后得到单细胞悬液,用流式细胞术检测子宫和脾组织中组织定居记忆T细胞的表型特征;用多克隆刺激剂刺激后,流式检测IFN-γ的表达。结果小鼠子宫和脾脏中T淋巴细胞表达Trm的表面分子标志CD69和CD103,子宫中T细胞表达CD69和CD103高于脾组织中T细胞。且发现CD69^+T细胞比CD69-T细胞表达较高水平的IFN-γ。而CD103-T细胞比CD103^+T细胞表达较高水平的IFN-γ。CD69^+CD103^+和CD69^+CD103-的Trm细胞表达记忆细胞表面分子CD44的比例高于CD69-CD103-和CD69-CD103^+非Trm细胞。结论小鼠子宫中存在着一群Trm细胞,其表面表达CD69和/或CD103。CD69^+T细胞比CD69-T细胞产生较高的IFN-γ,而CD103-T细胞比CD103^+T细胞产生较高IFN-γ。

阴道组织定居记忆γδT细胞表型特征和细胞因子产生分析

目的比较小鼠阴道和外周血γδT细胞表型特征和细胞因子等异同,为阴道γδT细胞的功能研究奠定基础。方法分离小鼠阴道和外周血单个核细胞,流式细胞术检测γδT细胞比例、趋化因子受体、记忆分子、杀伤分子和ERα的表达差异。PMA+Ionomycin刺激后检测细胞因子IL-17和IFN-γ的表达,并分析不同组织γδT细胞产生的IL-17量与ERα密度的关系。结果阴道内富含γδT细胞,γδT细胞占阴道T比例为47.91%±3.12%,主要是组织定居记忆γδT细胞亚型,高表达CD44、CD69、CD103、IL-17,但低表达IFN-γ。此外,脾、外周血、肺、膀胱、子宫、阴道的γδT细胞IL-17表达量与其ERα密度呈正相关。结论阴道γδT细胞主要为组织定居记忆γδT细胞,阴道γδT细胞可能通过产生大量IL-17在抵抗生殖道病原微生物感染中发挥重要功能。

多肽致敏的树突状细胞的免疫注射途径控制效应性T细胞与记忆性T细胞在淋巴组织中的分布,并决定局部肿瘤免疫的类型

研究表明，树突状细胞(Dendritic Cell，DC)的注射途径不同能够引发机体的不同部位产生不同程度的细胞免疫应答。而应答之后产生的记忆性淋巴细胞的分布与抗原递呈细胞(Antigen Presenting Cell，APC)和T淋巴细胞作用的部位有关，但其产生和归巢机制尚不清楚，尤其是记忆性12D8^+T细胞。为研究使用体外致敏DC进行肿瘤主动免疫治疗的方法，作者使用不同的注射途径进行实验，验证了其对不同部位肿瘤的抑制能力。

组织定居T细胞的免疫学特征研究进展

传统观点认为:淋巴细胞通过淋巴组织和非淋巴组织的循环实现机体免疫调节和防御功能。近年来发现了一群长期定居于外周组织的淋巴细胞群,它们不参与血液循环,无需抗原提成、细胞激活就可以发生快速的免疫应答。本文根据现有研究对组织定居T细胞作一综述,并讨论其生物学特征和免疫功能。

肝细胞癌组织中T_(RM)细胞相关基因的生物信息学分析及功能预测

目的应用生物信息学技术分析肝细胞癌(HCC)中组织驻留记忆性T细胞(T_(RM)细胞)的免疫学特性,并分析相关关键基因及其影响的免疫通路。方法从公共数据库平台——癌症基因组图谱(TCGA)下载HCC相关的基因芯片数据,应用单样本基因集富集分析(ssGSEA)对T_(RM)细胞的关键标记基因表达数据进行评分,获得T_(RM)评分,根据T_(RM)评分的最佳截断值分为2组;应用Wilcoxon差异分析获得HCC组织中T_(RM)细胞高度相关的差异表达基因(DEG);对HCC组织中上调的DEG进行基因本体富集分析(GO)和京都基因与基因组百科全书富集分析(KEGG)后,阐明其参与的免疫信号通路,再用Cytoscape软件的cytoHubba功能、Degree方法筛选出10个关键基因;综合差异表达分析与生存分析结果,筛选出影响HCC组织中T_(RM)细胞的关键基因。结果通过分析HCC的TCGA数据库,发现HCC组织中T_(RM)评分与HCC的临床和免疫特征有关,且T_(RM)评分高的HCC患者的预后较T_(RM)评分低的患者好。根据T_(RM)评分的最佳截断值(0.2950728分)将HCC患者分为高T_(RM)评分组和低T_(RM)评分组进行差异分析,以|logFC|≥2且P<0.05为条件筛选出上调DEG,通过STING在线网站和Cytoscape软件最终筛选出10个关键基因,其中IL-7R基因对于T_(RM)细胞长期存活具有重要意义,且HCC组织中IL-7R基因低表达与较差的预后相关。结论靶向IL-7R基因有望减轻HCC组织中T_(RM)细胞的浸润程度,促进长期抗肿瘤免疫反应,改善HCC患者的预后。

组织常驻记忆T细胞在银屑病发病中的作用研究进展

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,白介素(Interleukin,IL)-23/IL-17细胞因子轴在银屑病的发生发展中起着核心作用。传统的治疗方法可缓解银屑病皮损,但治疗后极易在原皮损消退部位复发。组织常驻记忆T细胞(tissue resident memory T cells,T_(RM))是记忆性T细胞中的重要亚群,研究表明,T_(RM)细胞在银屑病发病中发挥重要作用。本文就T_(RM)细胞在银屑病发病中的作用研究进展进行综述,针对T_(RM)的治疗有望为银屑病提供新的治疗方向。

常驻调节性T细胞反映了个体淋巴结的免疫史

调节性T细胞(Tregs)存在于淋巴组织和非淋巴组织中,它们限制免疫激活、防止自身免疫和调节炎症。非淋巴组织中的Tregs通常是常驻的,而淋巴结(LNs)中的Tregs被认为是再循环的。然而,LNs中的Tregs不是一个同质性群体,不同Tregs亚群的循环动力学特征较少被阐明。此外,Tregs在LNs中激活后能否获得记忆性T细胞特性并持续较长时间尚不清楚。

组织驻留淋巴细胞研究进展

淋巴细胞作为机体免疫系统的重要组成部分,以往被认为在淋巴组织和非淋巴组织之间循环迁移。近年来许多研究表明,机体中也存在多种不具有循环特性的组织驻留淋巴细胞,包括组织驻留记忆性T细胞(TRM)、固有淋巴样细胞(ILCs)和多种非传统的固有样T细胞。组织驻留淋巴细胞与循环性淋巴细胞除了组织迁移特性不同之外,表型与功能特征也存在诸多差异。本文根据已有文献,综述了组织驻留淋巴细胞的不同分类,并讨论了其发育特征及相应功能的研究进展。

滤泡辅助性T细胞的研究进展

生发中心（ Germinal center ， GC ）是次级淋巴组织（如淋巴结、脾、扁桃体、Peyer 斑）淋巴滤泡中的特殊结构。在GC内B细胞经历克隆增殖、体细胞高频突变、抗体类别转换、抗体亲和力成熟等过程，最终分化为长寿命记忆性B细胞和浆细胞。

组织常驻记忆性T细胞与咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠复发模型

目的探讨在咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样小鼠模型中再次诱导是否可以模拟复发表型及组织常驻记忆性T细胞(TRM)的变化。方法将20只C57BL/6小鼠编号后随机等分为两组,每组10只。所有小鼠背部剃毛后,一组小鼠涂抹62.5 mg凡士林(vaseline),另一组小鼠涂抹62.5 mg的5%咪喹莫特乳膏,连续6 d。第6天处死每组小鼠中的5只小鼠(Vaseline组和IMQ组),第36天时两组剩余小鼠背部皮肤均再次涂62.5 mg咪喹莫特(Vaseline-IMQ组和IMQ-IMQ组),连续6 d后处死小鼠。每日记录小鼠背部皮损严重程度指数(PASI),取背部皮肤进行HE染色。取脾脏及皮肤获取单细胞悬液,进行流式细胞检测。结果在第6天处死时,IMQ组银屑病样皮损典型,PASI评分最高为(9.50±0.58)。在第42天处死时,再次诱导的IMQ-IMQ组PASI评分为(10.75±0.50),比单次诱导的IMQ组(P=0.03)和Vaseline-IMQ组(8.25±1.50,P<0.0001)PASI评分高,且比单次诱导的银屑病样皮损出现更快且更重。IMQ-IMQ组病理切片表皮厚度为(85.68±32.83)μm,比IMQ组(59.34±19.33)μm和Vaseline-IMQ组(52.04±11.94)μm更厚,差异均有统计学意义(P<0.0001)。IMQ-IMQ组脾脏Th17细胞比例增高为(5.17±1.94)%,高于IMQ组(3.36±0.58)%(P=0.18)和Vaseline-IMQ组(1.87±1.69)%(P=0.006)。IMQ-IMQ组小鼠背部皮肤的CD8^(+)CD103^(+)T_(RM)比例为(5.29±2.25)%,显著高于IMQ组(0.63±0.18)%(P=0.0001)和Vaseline-IMQ组(1.12±0.61)%(P=0.0004)。结论咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型在间隔1个月后再次诱导,银屑病样皮损更重、反应更快、表皮增厚更多,且存在更多的Th17细胞和CD8^(+)CD103^(+)T_(RM),有可能作为银屑病研究中的小鼠复发模型。

组织常驻记忆性T细胞参与银屑病复发的研究进展

皮损反复发作是银屑病重要的临床特点和治疗难点之一,且复发常可位于原皮损消退区域,提示银屑病的复发与“免疫记忆”有关。皮肤组织常驻记忆性T细胞(tissue resident memory T cells,TRM)是记忆性T细胞中的重要亚群,具有在皮肤中长期存活(long-lived)和低迁移(lowmigration)的显著特点。研究提示,TRM细胞在银屑病复发中发挥重要作用,本文就TRM细胞的生物学特性及其参与银屑病复发的研究进展进行综述。

组织常驻记忆性T细胞与银屑病

银屑病为免疫介导的慢性炎症性皮肤病，复发是其特点之一，且复发一般位于原皮损部位。白细胞介素23（IL-23）／IL-17轴在银屑病的发病中具有重要作用。

组织定居性记忆T细胞在肾脏中的维持与作用

组织定居性记忆T细胞(TRM)是新近发现的一类不参与体循环,驻留在器官的T淋巴细胞。TRM具有独特的分化调控机制和免疫调节功能,在多种疾病的发生发展中发挥重要作用,有望成为新的治疗靶点。有研究发现TRM存在于肾脏中,因此本文将围绕TRM在肾脏中的形成、表型、维持和作用等方面,综述TRM在肾脏中的最新研究进展。

CD4组织驻留记忆性T细胞及其应用于疫苗设计的研究进展

机体自然感染病原体后诱导的记忆性T细胞和B细胞介导了针对病原体的适应性免疫应答,其中一小部分记忆性T细胞会驻留在宿主特定组织,成为非循环的淋巴细胞,被称为组织驻留记忆性T细胞(tissue-resident memory T cell,TRM)。TRM主要有CD4和CD8两种,在免疫应答过程中可产生细胞因子和/或具有杀伤功能,当再次遇到相同病原体后,TRM快速反应启动全身性免疫应答,为宿主提供长期保护。此文就不同病原体感染所诱导的CD4 TRM及其功能的研究进展进行综述,从疫苗类型、佐剂和免疫途径等方面讨论CD4 TRM用于设计新型疫苗的新思路。

日本血吸虫感染的小鼠肺脏组织CD69^(+)TRM细胞免疫学特性的变化

目的探究日本血吸虫感染的小鼠肺脏CD69^+组织定居记忆T细胞(TRM)的表型和功能的变化。方法使用血吸虫感染C57BL/6小鼠,6周后分离感染组及正常对照组小鼠的肺脏组织,制备石蜡切片,使用HE染色,观察肺部病变情况;制备单细胞悬液,用流式细胞术检测CD4^+和CD8^+的CD69^+TRM的含量;使用细胞表面染色方法,观察CD69^+TRM细胞表面CD103、CD62L和CD107a分子的表达情况;使用细胞内细胞因子染色法,检测CD69^+TRM细胞白细胞介素-4(IL-4)、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-9和IL-10的分泌情况。结果日本血吸虫感染小鼠肺脏组织出现明显肉芽肿病变;流式细胞术检测结果显示,在CD4^+T和CD8^+T细胞中,感染组CD69的表达比例均高于正常组[(19.02±2.87)%vs.(4.29±0.21)%,(7.61±1.99)%vs.(2.46±0.49)%],差异有统计学意义(P<0.05)。在CD4^+T细胞中,CD62L和CD107a分子在感染组小鼠CD69^+细胞的表达比例低于正常组[(6.41±0.47)%vs.(23.95±1.63)%,(30.19±2.70)%vs.(48.15±2.75)%],差异均有统计学意义(P<0.05)。在CD8^+T细胞中,感染组小鼠CD69^+细胞表面CD103和CD62L分子的表达比例远低于正常组小鼠[(19.12±0.41)%vs.(44.79±3.64)%,(38.89±4.59)%vs.(58.69±2.12)%],差异均有统计学意义(P<0.05)。在CD4^+T细胞中,感染组CD69^+T细胞相比正常组表达较高水平的IL-4[(27.25±0.88)%vs.(14.57±1.36)%],差异有统计学意义(P<0.05)。在CD8^+T细胞中,感染组CD69^+T细胞相比正常组表达较高水平的IFN-γ[(45.08±4.25)%vs.(2.75±0.07)%],差异有统计学意义(P<0.05)。结论小鼠肺脏组织中存在着一群表达CD69的TRM细胞,在日本血吸虫感染诱导的肺部肉芽肿病变过程中发挥了重要的作用。

滤泡辅助性T细胞在自身免疫病发病机制中的作用

滤泡辅助性T细胞（T follicularhel percells，Tfh）是新近发现的辅助性T细胞亚群中独立的一类细胞。Sehaerli等［1］。2000年首次发现这种来自扁桃体的记忆性T细胞，命名为Tfh细胞。2002年Mouser等［2］提出Tfh可能是不同于Th1和Th2的一个新的T细胞亚群。直至2008年King等［3］确定它是淋巴组织中最重要的效应T细胞亚群之一，