肿瘤中组织驻留T细胞与三级淋巴结构关系的研究进展

组织驻留记忆T细胞(tissue resident memory T cells,TRM)是一种存在于淋巴组织和非淋巴组织的免疫细胞,在感染、自身免疫性疾病甚至肿瘤免疫中均起到非常重要的作用。三级淋巴结构(tertiary lymphoid structure,TLS)是在炎症、感染或肿瘤组织中发现的异位淋巴样结构,作为抗肿瘤的重要位点,对患者生存预后、免疫治疗等有积极作用。鉴于TRM与TLS的抗肿瘤作用不可忽略,该文分别对TRM的类型和TLS的组成以及两者在肿瘤免疫中的关联作用进行综述。

组织驻留T细胞的生物学特征及抗肿瘤免疫作用

组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory T cells,TRM)是近年来发现的驻留于感染部位的记忆T细胞亚群。TRM通过归巢受体进入组织,并长期驻留,大部分为分化完全的记忆CD8+T细胞。整合素CD103是TRM关键的生物学标志物,通过与其配体E-钙粘蛋白结合,使抗原特异性T淋巴细胞驻留于上皮组织,增强免疫监视作用。该文就TRM的生物学特性、形成、维持和发展、分类及CD103通过介导TRM释放穿孔素和颗粒酶B发挥抗肿瘤免疫应答的研究进展作一综述。

基于组织驻留记忆CD4^(+)T细胞探讨溃疡性结肠炎复发过程中“伏邪”的生物学基础

从组织驻留记忆CD4^(+)T细胞(CD4^(+)TRM)细胞入手,综述其生理病理特点及其在溃疡性结肠炎(UC)复发中的作用,探讨UC复发过程中“伏邪”的生物学基础,为中医药抗UC复发提供新策略。CD4^(+)TRM细胞在UC的发病机制中具有核心作用,参与了UC肠道炎症的反复发作。伏邪是感邪后藏伏于体内不立即发病的邪气,或湿热瘀血等邪气并未随疾病治愈根除而是潜伏于内的病邪,是UC反复发作、迁延难愈的主要病因。伏邪的致病特点与CD4^(+)TRM细胞免疫记忆、感而引动、待机而发的特性暗相契合,因此CD4^(+)TRM细胞可能是UC“伏邪”的生物学基础之一。

组织驻留记忆T细胞在实体瘤治疗中的研究进展

血液循环中存在大量的免疫细胞,它们能够阻止病原微生物的感染和入侵,并在肿瘤防治中发挥重要作用。组织驻留记忆T细胞(TRM)是一个特殊的肿瘤浸润淋巴细胞亚群,能够无限期地驻留在组织中,对其同源抗原作出快速的免疫应答。TRM包括CD4^(+)和CD8^(+)两个亚群,均以表达CD69和CD103标记物为主要特征,通过产生杀伤性细胞因子等方式,激活固有免疫和适应性免疫应答。TRM在减缓肿瘤发生发展、抑制转移和降低肿瘤复发等方面的作用已在多种实体瘤中得到证实。为深入研究这些细胞的生物学特性和免疫机制,在查阅文献的基础上,梳理组织驻留记忆T细胞的基本生物学特征,综述CD8^(+)TRM细胞在乳腺癌、非小细胞肺癌和肝癌等实体瘤治疗中的作用和研究进展,旨在为肿瘤治疗提供新的策略和靶点。

自身免疫性肝炎患者肝内组织驻留记忆性CD8+T细胞的活化机制研究

目的自身免疫性肝炎(AIH)患者肝内CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)组织驻留记忆性T细胞(T_(RM))富集,本研究旨在明确AIH患者的肝脏微环境促进CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)扩增活化的分子机制。方法体外培养健康人外周血单个核细胞(PBMC),培养体系如下:(1)空白对照组完全培养基;(2)实验组完全培养基+IL-15+转化生长因子-β(TGF-β);(3)100 nmol/L雷帕霉素处理组完全培养基+IL-15+TGF-β+10 nmol/L雷帕霉素;(4)100 nmol/L雷帕霉素处理组完全培养基+IL-15+TGF-β+100 nmol/L雷帕霉素。使用流式细胞仪检测培养细胞中CD3、CD4、CD8、CD69、CD103、磷酸化S6(pS6)、磷酸化蛋白激酶B(pAkt)的表达情况。结果IL-15+TGF-β可在体外诱导CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)细胞。IL-15处理可激活CD8+T细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)/S6激酶(S6K)信号通路(实验组和空白对照组的pS6平均荧光强度分别为2233.00±195.30、839.20±79.07,P<0.0001)。IL-15处理对mTORC2/蛋白激酶B(Akt)信号通路无影响(实验组和空白对照组的pAkt平均荧光强度分别为1832.00±83.86、1790.00±272.20,P>0.05)。使用mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素可阻断IL-15对T_(RM)细胞的诱导分化作用(实验组和100 nmol/L雷帕霉素处理组的CD69+CD103+/CD8+细胞比例分别为(10.37±1.25)%、(2.14±0.24)%,P<0.0001)。结论IL-15可通过mTORC1/S6K信号通路促进CD69^(+)CD103^(+)CD8^(+)T_(RM)细胞体外扩增,靶向这一通路对AIH具有潜在的治疗价值。

组织驻留记忆T细胞的研究进展

组织驻留记忆T细胞(Trm)是一种新近被发现的T细胞亚群,与在组织和血液之间循环的中枢和效应记忆T细胞不同,Trm永久性地存在于组织内,不再参与组织和血液之间的再循环。最初,CD103和CD69被认为是区分Trm细胞和其他记忆T细胞的两个常见表面标记。最近研究表明,CD49a和CD44在TRM细胞中也有高表达。Trm细胞不仅是防御屏障组织局部感染的第一道防线,并且在肿瘤免疫治疗领域的研究取得了相当大的进展,因此,本文将对Trm细胞在组织中的分化、表型、转录及其在肿瘤中的作用等方面的研究进展进行综述。

组织驻留记忆T细胞在肺癌中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)虽然广泛用于肺癌的治疗,但获益人群有限,且缺乏有效的疗效预测标志物。组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory T cell,TRM)通过表达整合素CD103、CD49a或C型凝集素CD69和免疫检查点受体,使其在组织中驻留,并发挥抗肿瘤作用。表达程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)的TRM富含与细胞毒性相关的转录产物,增强了T细胞(抗原)受体(T cell receptor,TCR)介导的细胞毒作用。TRM可以预测肺癌患者免疫治疗疗效和预后,是具有前景的生物标志物。本综述将阐述TRM在肺癌中的研究进展。

组织驻留记忆T细胞在抗结核分枝杆菌感染中的研究进展

结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的一种严重威胁人畜健康的传染性疾病,目前仍然是全球十大致死率疾病之一[1]。据WHO报告指出:由于这两年受到COVID-19大流行的影响,TB患者的数量大幅度下降,但由于多重耐药、共患病等因素的上升以及对TB诊断、预防和服务支出的下降,导致TB的预防和治疗现状变得更加棘手[2-3]。据不完全统计,全球目前有近四分之一的MTB潜伏感染者,这部分感染者免疫力下降后,就可能发展为活动性TB患者。由此可见,结核病发生发展与机体免疫应答功能密切相关。

组织驻留调节性T细胞的功能研究进展

调节性T细胞(Treg)特异性表达叉头盒P3(FOXP3)和CD25,是免疫系统中维持免疫自我耐受和稳态的不可缺少的组成成分。存在于机体非淋巴组织中的Treg逐渐受到人们的关注,通过基因组学、蛋白组学及代谢调控等体内外功能研究,人们发现组织驻留Treg具有不同于循环Treg的独特表型,并可在组织局部发挥其免疫抑制功能之外的一些非免疫性功能。我们对非淋巴组织Treg的各种功能进行了总结,为进一步研究组织驻留Treg的机能机制、探索靶向组织驻留Treg的治疗手段提供参考。

组织驻留记忆性T细胞的生物学特征及在白癜风复发中的作用研究进展

白癜风常在同一部位反复发作,提示与“免疫记忆”有关。最近在皮损组织中发现记忆T细胞(tissue resident memory T cells,Trm)可以解释这一现象。研究提示,Trm细胞在银屑病、白癜风及固定性药疹等慢性炎症性皮肤病的复发中起重要作用。因此,深入研究Trm细胞的生物学功能,可为阻断白癜风复发的药物开发提供潜在的靶点。该文就Trm细胞在皮肤组织中的生物学特性及在白癜风复发中的作用进行综述。

组织驻留淋巴细胞研究进展

淋巴细胞作为机体免疫系统的重要组成部分,以往被认为在淋巴组织和非淋巴组织之间循环迁移。近年来许多研究表明,机体中也存在多种不具有循环特性的组织驻留淋巴细胞,包括组织驻留记忆性T细胞(TRM)、固有淋巴样细胞(ILCs)和多种非传统的固有样T细胞。组织驻留淋巴细胞与循环性淋巴细胞除了组织迁移特性不同之外,表型与功能特征也存在诸多差异。本文根据已有文献,综述了组织驻留淋巴细胞的不同分类,并讨论了其发育特征及相应功能的研究进展。

活化性CD8+ T细胞在不明原因儿童急性肝衰竭中的研究进展

儿童急性肝衰竭(PALF)是一种起病急骤,进展迅速,累及多个系统的临床综合征,目前仍有30%~50%患者尚无法明确病因,称为不明原因儿童急性肝衰竭(iPALF)。虽然这类患者发病机制尚不明确,但越来越多的证据表明,免疫失调在其中起到了极为重要的作用,近年来有研究发现肝脏组织记忆CD8+ T淋巴细胞(CD8+ TRM)与iPALF的发生发展密切相关。本文综述了活化性CD8+ T细胞及其相关炎症通路在iPALF中的作用机制,以期为iPALF患者的临床诊疗,预后判断及治疗方法提供新思路。

肝细胞癌组织中T_(RM)细胞相关基因的生物信息学分析及功能预测

目的应用生物信息学技术分析肝细胞癌(HCC)中组织驻留记忆性T细胞(T_(RM)细胞)的免疫学特性,并分析相关关键基因及其影响的免疫通路。方法从公共数据库平台——癌症基因组图谱(TCGA)下载HCC相关的基因芯片数据,应用单样本基因集富集分析(ssGSEA)对T_(RM)细胞的关键标记基因表达数据进行评分,获得T_(RM)评分,根据T_(RM)评分的最佳截断值分为2组;应用Wilcoxon差异分析获得HCC组织中T_(RM)细胞高度相关的差异表达基因(DEG);对HCC组织中上调的DEG进行基因本体富集分析(GO)和京都基因与基因组百科全书富集分析(KEGG)后,阐明其参与的免疫信号通路,再用Cytoscape软件的cytoHubba功能、Degree方法筛选出10个关键基因;综合差异表达分析与生存分析结果,筛选出影响HCC组织中T_(RM)细胞的关键基因。结果通过分析HCC的TCGA数据库,发现HCC组织中T_(RM)评分与HCC的临床和免疫特征有关,且T_(RM)评分高的HCC患者的预后较T_(RM)评分低的患者好。根据T_(RM)评分的最佳截断值(0.2950728分)将HCC患者分为高T_(RM)评分组和低T_(RM)评分组进行差异分析,以|logFC|≥2且P<0.05为条件筛选出上调DEG,通过STING在线网站和Cytoscape软件最终筛选出10个关键基因,其中IL-7R基因对于T_(RM)细胞长期存活具有重要意义,且HCC组织中IL-7R基因低表达与较差的预后相关。结论靶向IL-7R基因有望减轻HCC组织中T_(RM)细胞的浸润程度,促进长期抗肿瘤免疫反应,改善HCC患者的预后。

小鼠膀胱组织中驻留αβΤ和γδΤ细胞表型和细胞因子表达的探讨

目的:探讨小鼠膀胱组织中T细胞的表型和细胞因子表达。方法:获取小鼠膀胱单个核细胞,流式细胞术检测小鼠膀胱组织中T细胞的比例、趋化因子受体和细胞因子的表达。HE染色观察膀胱结构,免疫组化和免疫荧光观察正常小鼠与MB49原位肿瘤小鼠膀胱组织中CD3^(+)T和γδΤ细胞的分布。结果:正常小鼠膀胱中含有组织驻留记忆T细胞,表达记忆分子CD44和组织驻留标志分子CD69和CD103,其中γδΤ细胞的比例显著高于外周血并高表达趋化因子受体CXCR3和细胞因子IL-17、TNF-α。与正常膀胱组织相比,MB49原位肿瘤小鼠膀胱组织中CD4^(+)T细胞显著降低,CD8^(+)T和γδΤ细胞比例显著升高,并高表达IFN-γ。此外,γδΤ细胞还显著高表达IL-17和TNF-α。结论:小鼠膀胱组织中具有组织驻留记忆αβΤ和γδΤ细胞,且表达细胞因子IFN-γ,IL-17和TNF-α,为进一步深入研究膀胱癌奠定基础。

食管癌组织驻留CD8^(+)T细胞分布特征及其对患者预后的影响

目的探讨组织驻留CD8+T(CD103+CD8+T)细胞在食管癌组织中的浸润分布特征及其临床意义。方法检索癌症基因组图谱数据库数据,分析食管癌组织中CD103+CD8+T细胞与经典1型树突状细胞(cDC1)、经典2型树突状细胞(cDC2)、3型树突状细胞(DC3)浸润程度的关系。通过上海芯超生物芯片有限公司收集于2006年1月至2008年12月手术治疗的78例食管癌患者的78份食管癌组织和75份癌旁组织的组织标本,通过电话随访患者临床资料,随访时间截至2015年7月。采用多标记免疫荧光染色和多光谱组织成像检测癌组织和癌旁组织中的CD8+T细胞、CD103+CD8+T细胞的浸润分布。比较食管癌组织与癌旁组织中CD8+T细胞、CD103+CD8+T细胞浸润数量,以及CD103+CD8+T细胞与CD8+T细胞比值百分数(以下简称为CD103+CD8+T/CD8+T)的差异。通过R语言"survminer"程序包绘制CD8+T细胞、CD103+CD8+T细胞不同程度组织浸润患者的Kaplan-Meier生存曲线,获得最佳临界值。分别比较CD8+T细胞、CD103+CD8+T细胞高度浸润与低度浸润患者的TNM分期、病理分期等临床参数。应用Wilcoxon秩和检验、卡方检验、log-rank检验和Cox比例风险回归模型评估上述指标的预后价值,相关性分析采用Spearman等级相关分析。结果食管癌患者肿瘤组织中CD103+CD8+T细胞浸润程度与cDC1、cDC2、DC3浸润程度均呈正相关(r=0.67、0.53、0.47,均P<0.001)。食管癌组织中CD8+T细胞浸润率高于癌旁组织[63.09%(42.14%,76.21%)比2.56%(1.68%,5.38%)],食管癌组织中CD103+CD8+T细胞浸润率高于癌旁组织[7.92%(1.60%,20.61%)比0.04%(0.01%,0.10%)],差异均有统计学意义(U=41.00、857.50,均P<0.001)。病理分期为Ⅰ+Ⅱ期的食管癌患者肿瘤组织中CD8+T细胞高度浸润者占比低于Ⅲ+Ⅳ期患者[57.9%(33/57)比85.7%(18/21)],TNM分期Ⅰ+Ⅱ期食管癌患者肿瘤组织中CD103+CD8+T/CD8+T高值患者占比低于Ⅲ+Ⅳ期患者[21.6%(8/37)比48.8%(20/41)],差异均有统计学意义(χ^(2)=5.25、6.23,P=0.022、0.013)。Kaplan-Meier生存曲线和单因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,食管癌组织中CD8+T细胞高度浸润患者总生存期长于低度浸润患者(HR=0.57,95%置信区间0.34~0.96,P=0.034),CD103+CD8+T细胞高度浸润与低度浸润患者的总生存期比较,差异无统计学意义(HR=0.66,95%置信区间0.40~1.08,P>0.05)。结论食管癌组织中高度浸润的CD103+CD8+T细胞有望用于食管癌患者预后的预测,是构成食管癌肿瘤微环境抗肿瘤免疫应答的重要组成部分。

胰腺癌免疫微环境组织驻留CD103^(+)CD8^(+)T细胞浸润分布及其临床意义

目的探讨胰腺癌肿瘤免疫微环境中组织驻留CD103^(+)CD8^(+)T细胞的分布及浸润程度,分析其临床意义。方法应用多色免疫荧光染色检测胰腺癌组织芯片(HPanA120Su02,上海芯超生物科技有限公司)中CD103^(+)CD8^(+)T细胞的浸润程度及其临床相关性。共53例胰腺癌组织(2009-01-06-2013-08-07行手术治疗且经病理确诊的初诊胰腺癌患者)和54例癌旁正常组织纳入研究。通过组织芯片中PD-L1表达阳性比例,取Cutoff为10%,以PD-L1<10%为PD-L1低表达组,PD-L1≥10%为PD-L1高表达组,进一步分析不同亚组中的CD103^(+)CD8^(+)T细胞的浸润程度对预后的影响。结果胰腺癌组织中CD103^(+)CD8^(+)T细胞浸润程度〔20.9个/mm^(2)(4.8~46.3)〕较正常组织〔0.8个/mm^(2)(0~2.8)〕增高,差异有统计学意义,P<0.001。CD8^(+)T细胞中CD103^(+)CD8^(+)T所占比例为21.6%(10.5%~39.8%),较正常组织〔0.6%(0~3.1%)〕增高,P<0.001。PD-L1高表达组患者CD103^(+)CD8^(+)T细胞〔37.9个/mm^(2)(20.1~102.7)〕浸润程度较PD-L1低表达组患者〔8.5个/mm^(2)(3.1~26.8)〕增高,差异有统计学意义,P=0.014。CD8^(+)T和CD103^(+)CD8^(+)T细胞浸润程度均与PD-L1阳性表达水平呈正相关(r=0.354,P=0.009;r=0.555,P<0.001)。PD-L1高表达患者总生存(OS)差于PD-L1低表达患者(HR=2.154,95%CI为1.158~4.000,P=0.001)。CD8^(+)T和CD103^(+)CD8^(+)T细胞浸润程度高低均与OS无统计学意义的关联,均P>0.05。PD-L1高表达的患者较PD-L1低表达患者有更高的死亡风险(HR=2.732,95%CI为1.431~5.216,P=0.002)。多因素Cox分析显示,PD-L1表达水平可作为胰腺癌患者预后评估的独立风险因素(HR=4.066,95%CI为1.539~10.743,P=0.005)。PD-L1高表达+CD8^(+)T细胞高浸润组患者OS差于PD-L1低表达+CD8^(+)T细胞高浸润组(HR=6.429,95%CI为1.608~25.700,P=0.027)。PD-L1高表达+CD103^(+)CD8^(+)T细胞高浸润组患者OS差于PD-L1低表达+CD103^(+)CD8^(+)T细胞低浸润组(HR=1.600,95%CI为0.777~3.294,P=0.018)。结论CD103^(+)CD8^(+)T细胞在胰腺癌组织和PD-L1高表达患者中高度浸润,PD-L1高表达合并CD103^(+)CD8^(+)T细胞高度浸润患者对于免疫治疗可能具有更高的治疗反应率。

清肠温中方对溃疡性结肠炎小鼠组织驻留记忆CD4^(+)T细胞的调控作用

目的探究清肠温中方对溃疡性结肠炎(UC)小鼠组织驻留记忆CD4^(+)T细胞(CD4^(+)TRM细胞)的调控作用,为中医药治疗UC提供新的理论依据。方法将SPF级健康雌性C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、清肠温中方低剂量组、清肠温中方中剂量组、清肠温中方高剂量组。空白组小鼠全程自由进食饮水,模型组和清肠温中方低、中、高各剂量组均采用自由饮用2.5%(w/v)DSS溶液7 d复制UC模型,同时模型组给予去离子水灌胃,清肠温中方各剂量组给予相应浓度的中药干预1周,期间每日观察小鼠一般情况,测量体重、检测便潜血、记录粪便性状,计算疾病活动指数(DAI)。干预结束后留取结肠组织,制备单细胞混悬液,流式细胞术检测CD4^(+)TRM细胞的水平,应用RT-qPCR测定葡萄糖转运蛋白Glut1、Glut2、Glut4 mRNA及糖酵解相关因子HK2、PKM2、G6PC、LDHA、LepR、HIF-1αmRNA的含量。结果与空白组比较,UC小鼠呈现明显的肠道炎症,表现出不同程度的便血、腹泻、体重下降等,清肠温中方各剂量组小鼠体重较模型组明显升高(P<0.05);模型组小鼠DAI较空白组升高明显(P<0.05),清肠温中方各剂量组小鼠DAI下降明显(P<0.05)。机制方面,模型组小鼠结肠固有层CD4^(+)TRM细胞含量均明显高于空白组(P<0.05),而经清肠温中方干预后,CD4^(+)TRM细胞含量显著降低(P<0.05);模型组小鼠的Glut1、Glut2、Glut4、LepR、HIF-1α、HK2、PKM2、G6PC、LDHA mRNA水平较空白组升高(P<0.05)或有升高趋势,清肠温中方组所检测的mRNA较模型组降低(P<0.05)或有降低趋势。结论清肠温中方可能通过抑制糖酵解代谢,从而调控CD4^(+)TRM细胞免疫稳态,达到治疗UC的目的。

组织驻留型记忆T细胞:疫苗设计的新方向

免疫记忆的诱导是适应性免疫的核心,也是疫苗设计的基石。组织驻留型记忆T细胞(T_(RM))是T细胞的一个特殊子集,驻留于非淋巴器官中,是屏障部位的第一道防线,可以在再次遭遇同源抗原后迅速激活。由于T_(RM)具有在外周非淋巴组织中长期稳定驻留的优势,在抗感染和癌症的局部免疫保护中起着至关重要的作用。目前诱导T_(RM)产生正在成为下一代疫苗设计的新目标。越来越多的案例显示疫苗接种可在局部诱导T_(RM)为机体提供高效的免疫保护。多种内在和外在的信号都被证明可调控T_(RM)的分化与发育,驱动T_(RM)形成的具体因素因不同组织而异。对T_(RM)异质性和形成机制的深入探讨对优化疫苗接种参数,开发更高效安全的疫苗具有指导意义。文章讨论了T_(RM)的驻留特征、分化发育需求以及在疫苗研究领域的研究进展,强调组织来源因子、局部抗原和佐剂在疫苗接种过程中对T_(RM)细胞生成的作用,以期为更高效的疫苗设计提供理论基础与新思路。

组织驻留记忆T细胞及其在三阴性乳腺癌中的研究进展

T淋巴细胞在实体肿瘤的抗肿瘤反应中起着重要作用,在多种实体肿瘤中,肿瘤特异性记忆T细胞可能在控制肿瘤细胞生长、限制肿瘤细胞扩散方面发挥重要作用。在三阴性乳腺癌中,肿瘤浸润淋巴细胞表现出与组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory T cells,TRM)相关的分子表型和免疫功能特征,包括组织特异性归巢分子和免疫衰竭标志物的表达。高水平TRM与三阴性乳腺癌患者更好的预后相关,表明TRM类似于肿瘤浸润淋巴细胞,可能有助于抗肿瘤反应。全文重点讨论CD8+TRM的特征及临床意义,以及靶向这些细胞以提高三阴性乳腺癌患者免疫治疗方法成功率的潜在途径。

CD4组织驻留记忆性T细胞及其应用于疫苗设计的研究进展

机体自然感染病原体后诱导的记忆性T细胞和B细胞介导了针对病原体的适应性免疫应答,其中一小部分记忆性T细胞会驻留在宿主特定组织,成为非循环的淋巴细胞,被称为组织驻留记忆性T细胞(tissue-resident memory T cell,TRM)。TRM主要有CD4和CD8两种,在免疫应答过程中可产生细胞因子和/或具有杀伤功能,当再次遇到相同病原体后,TRM快速反应启动全身性免疫应答,为宿主提供长期保护。此文就不同病原体感染所诱导的CD4 TRM及其功能的研究进展进行综述,从疫苗类型、佐剂和免疫途径等方面讨论CD4 TRM用于设计新型疫苗的新思路。