组胺H 1受体激动剂通过Akt/NF-κB通路抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞炎症反应

目的探讨组胺H 1受体(histamine H 1 receptor,H 1R)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的星形胶质细胞炎症反应的影响及其调控机制。方法采用LPS建立体外星形胶质细胞炎症模型,随机将大鼠原代星形胶质细胞分为对照组、LPS组、LPS+H 1R激动剂组(2-pyridylethlamine,Pyri)和H 1R激动剂组。对照组仅加入培养液,LPS+H 1R激动剂组提前在培养液中加入100μmol·L-1的Pyri,1 h后再加入终浓度为100μg·L-1的LPS。CCK-8法检测细胞活性;免疫荧光法检测活化标记物GFAP和H 1R的表达;倒置相差显微镜下观察星形胶质细胞的形态变化;ELISA法检测细胞上清中炎症因子TNF-α和IL-6水平;Western blot检测p-Akt、Akt、p-NF-κB p65、NF-κB p65的蛋白表达。结果与对照组比较,LPS组星形胶质细胞分支和辐射状突起减少,GFAP表达增加,细胞表面H 1R表达下调,上清液中TNF-α和IL-6含量增加,Akt和NF-κB p65的磷酸化水平明显增加;与LPS组相比,LPS+H 1R激动剂组激活态星形胶质细胞减少,GFAP表达降低,培养基上清中TNF-α和IL-6的含量明显下降,Akt和NF-κB p65的磷酸化表达明显降低。结论H 1R激动剂能够抑制LPS诱导的星形胶质细胞活化和炎症因子的表达,且Akt/NF-κB通路可能是H 1R参与星形胶质细胞免疫调节的重要途径。

组胺H_3受体对心血管系统的调控作用

综述了组胺H3受体的细胞内信号转导途径 。

下丘脑室旁核组胺H_3受体对哮喘大鼠呼吸运动的调节

目的:探讨下丘脑室旁核(PVN)组胺H3 受体对哮喘大鼠呼吸运动的影响及其作用机制。方法:将大鼠随机分为对照组、模型组、假手术组、生理盐水组、PVN内微量注射特异性组胺H3 受体激动剂R- (α) - 甲基组胺[(R -(α) - methylhistamine ,R- (α) -MeHA]的R- (α) - MeHA组以及PVN内微量注射组胺H3 受体拮抗剂thioperamide(Thio)的Thio组,采用中枢立体定位技术,在PVN植入带芯的不锈钢外套管,通过内管恒速注射不同药物。用电生理方法记录膈肌肌电活动;用胸内压法测定气道阻力、肺顺应性。结果:与对照组比较,模型组膈肌放电频率增加,膈肌肌电积分幅值下降,气道阻力增加,肺顺应性降低(均为P <0 .0 1)。与生理盐水组比较,R- (α)- MeHA组膈肌放电频率下降(P <0 .0 1) ,膈肌肌电积分幅值增加(P <0 .0 5 ) ,气道阻力降低(P <0 .0 1) ,肺顺应性改善(P <0 .0 1) ;Thio可阻断上述效应,差异均有统计学意义。结论:PVN内组胺H3 受体参与呼吸运动的调节,特异性激动组胺H3 受体能改善哮喘大鼠的肺功能。

迷走神经电刺激对脑外伤昏迷大鼠前额叶皮质组胺H_1受体表达的影响

目的:探讨迷走神经电刺激(vagus nerve electrical stimulation,VNS)对脑外伤(traumatic brain injury,TBI)昏迷大鼠的促醒作用及其对TBI昏迷大鼠前额叶皮层组胺H_1受体表达的影响。方法:将72只SD大鼠分为4组:空白对照组、假刺激组(TBI)、刺激组(TBI+VNS)和Orexin-1受体(OX_1R)拮抗剂组(TBI+SB334867+VNS)。应用VNS治疗脑外伤后昏迷大鼠,观察其行为学变化,并用免疫组织化学检测各组大鼠前额叶皮质组胺H_1受体(H_1R)表达的变化。结果:刺激组18只大鼠中12只出现翻正反射;假刺激组4只出现翻正反射;拮抗剂组9只出现翻正反射。免疫组化结果显示刺激组大鼠PFC区的H_1R的表达水平显著高于假刺激组和拮抗剂组(P<0.05)。结论:VNS可改善脑外伤后昏迷大鼠的意识状态,有望成为TBI昏迷促醒的一种新的电刺激方法,其促醒机制可能与PFC区H_1R水平的上调有关,Orexin-A可能通过OX_1R在其中起调节作用。

组胺H3受体拮抗剂的研究进展

组胺H3受体是G蛋白偶联受体超家族成员之一,调节组胺及其他多种神经递质的合成与释放。以组胺H3受体为靶点设计开发的组胺H3受体拮抗剂对于临床治疗阿尔茨海默病、帕金森病、嗜睡症等中枢社经系统疾病具有一定应用前景。组胺H3受体拮抗剂已成为当今抗组胺药物研究的一个热点领域,并已成功研制出大量高效、高选择性H3受体拮抗剂,部分化合物已进入临床研究。本文对近年来H3受体拮抗剂的研究进展进行综述。

第二代组胺H_1受体拮抗剂

目的:对第二代H1受体拮抗剂的作用特点、疗效及不良反应等进行综合评述。方法:以国外发表的文献为依据，对第二代H1受体拮抗剂的临床应用和注意问题进行介绍。结果:第二代H1受体拮抗剂能减少或消除第一代H1受体拮抗剂所产生的镇静和抗胆碱能不良反应，对H1受体具有较强的选择性。结论:临床使用无明显的精神运动性损害，是治疗鼻炎、荨麻疹和皮炎的有效药物。

2003～2007年我院组胺H_1受体拮抗剂应用分析

目的：研究我院2003-2007年组胺H1受体拮抗剂的用药情况,了解组胺H1受体拮抗剂在我院临床治疗中的应用现状和发展趋势。方法：对我院2003-2007年组胺H1受体拮抗剂的用药品种、消耗金额、DDDs、DDDc等进行统计分析。结果：5年中,我院组胺H1受体拮抗剂的用药金额逐年上升,且第2代远远大于第1代。DDDs平均值排名前3位的是西替利嗪、氯雷他定、左西替利嗪,每年的平均DDDc值比较稳定。结论：安全、高效且与其他药物相互作用少的第2代组胺H1受体拮抗剂是抗过敏治疗的主导药物,传统组胺H1受体拮抗剂的改良剂型以及安全性更可靠的组胺H1受体拮抗剂是研究方向。

中枢组胺H_3受体对哮喘豚鼠呼吸运动的影响

目的:探讨中枢组胺H3受体与哮喘发病的关系。方法:动物经侧脑室插管给药后,记录膈肌放电活动(DA)和呼吸频率(RR)。免疫组织化学方法检测下呼吸道内SP样免疫反应物的含量。荧光分光光度法测定脑内组胺含量。结果:①静脉注射卵蛋白(0.1mg/kg)诱发哮喘急性发作后,动物RR加快,DA幅度减小,同时下呼吸道内SP样免疫反应物的数量明显增加(P<0.01),下丘脑和皮质内组胺含量增多(P<0.01)。②哮喘急性发作后,侧脑室注射H3受体激动剂RAMH(5μg)后,与哮喘组相比,RR明显降低,DA幅度明显增加(P<0.01)。下呼吸道内SP样免疫反应物的数量明显减少(P<0.01)。③哮喘缓解期,侧脑室注射组胺H3受体拮抗剂THIO(20μg)后,RR明显加快,DA幅度减小。下丘脑和皮质内组胺含量均高于对照组(P<0.05)。结论:脑内组胺H3受体参与了对哮喘发作的神经性调控过程。

人原发性肝癌组织中组胺H_4受体基因表达和意义

目的探讨组胺H4受体在人类原发性肝癌组织中基因表达与肝癌的关系。方法应用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测16例人类正常肝脏组织、32例人原发性肝癌旁组织和32例人原发性肝癌组织新鲜标本中HH4R基因mRNA的表达情况。结果在肝脏组织中存在大量的组胺H4受体的表达,且正常组织>癌旁组织>肝癌组织。结论肝脏中H4受体的基因表达随肿瘤的发展而变化。

组胺H_3受体对垂体瘤AtT-20细胞分泌ACTH的调节作用

目的 观察组胺受体激动剂对 At T- 2 0细胞分泌ACTH的影响 ,并探讨 G蛋白在组胺 H3受体信号转导机制中的作用 .方法 选用文献报道的高表达组胺 H3受体的垂体细胞瘤 At T- 2 0作为观察系统 ,用放免分析法测定给予组胺受体激动剂后各时间点细胞上清液中 ACTH分泌量的变化 ,并观察药物对细胞增殖的影响 .结果 组胺 H3受体激动剂R- (α) - Me HA(0 .1μmol· L- 1 )作用 8h能明显促进 ACTH的释放 ,释放量为 192 0 μg· L- 1 ,与同时间对照组 (780 μg·L- 1 )相比 ,明显增高 (P<0 .0 1) ;H1 和 H2 激动剂则无此作用 .且 R- (α) - Me HA引起 ACTH分泌的效应能被 H3受体特异性拮抗剂 thioperamide所拮抗 ,而 H1 受体和 H2 受体拮抗剂均不影响 R- (α) - Me HA的效应 .R- (α) - Me HA作用 8和 2 4h,对细胞增殖无明显影响 .用 G蛋白失活剂 NEM预先处理细胞后 ,取消了 R- (α) - Me HA增强 At T- 2 0细胞 ACTH分泌的效应 .结论 特异性激动组胺 H3受体后能引起兴奋 -分泌耦联过程 ,其信号转导过程中有 G蛋白的参与 .

组胺H4受体在变应性鼻炎中的表达及临床意义

【目的】探讨新型组胺H4受体(H4R)在变应性鼻炎(AR)中的表达及临床意义。【方法】变应性鼻炎(AR)组73例,正常对照(N)组30例,用Western蛋白印迹法(Westernblot)及实时定量荧光聚合酶链反应(Real-timePCR)检测两组对象外周血单个核细胞(PBMC)中H4R的蛋白及基因表达。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测AR组患者外周血血清白细胞介素4(IL-4)及白细胞介素12(IL-12)的含量,分析H4RmRNA表达含量与IL-4、IL-12以及二者比值的关系。【结果】AR患者PBMC中H4R的蛋白表达和mRNA表达都显著高于正常对照组。AR患者H4R的mRNA表达量与IL-4的表达呈正相关(r=0.71,P<0.01),与IL-12的表达呈负相关(r=-0.50,P<0.01),与IL-4/IL-12比值亦有显著的相关性(r=0.75,P<0.01)。【结论】H4R的表达与AR的发病有相关关系,AR患者H4R的表达升高可能参与了Th1/Th2平衡失调的免疫过程。

组胺H_3受体研究进展

组胺Ｈ３受体作为突触前自身受体和异身受体，广泛分布于中枢和外周组织，抑制组胺的释放和合成，调节多种神经递质的释放。组胺Ｈ３受体是Ｇ蛋白偶联受体家族成员，激活后由 Ｇ蛋白介导，通过调控Ｎ型Ｃａ２＋通道，产生生物学效应。组胺Ｈ３受体在中枢和外周器官有着重要的生理功能；对心功能、胃酸分泌、觉醒和睡眠、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。

组胺H＿1受体拮抗剂特非那定对正常和致敏豚鼠气管螺旋条的作用

为了探讨组胺Ｈ１受体（Ｈ１Ｒ）在哮喘发病中的作用，我们研究了特非那定对豚鼠离体气管螺旋条的作用。２４只豚鼠随机分成２组，对其中一组予卵蛋白致敏。取其气管制成螺旋条，以组织浸浴法研究特非那定的作用。结果显示，１×１０－６和１×１０－７ｍｏｌ／Ｌ特非那定可抑制组胺诱发的气管螺旋条收缩、但不能使已收缩的螺旋条舒张，特非那定对组胺诱发致敏螺旋条收缩的抑制作用弱于非致敏螺旋条，提示致敏组织的Ｈ１Ｒ功能亢进或Ｈ２Ｒ功能低下，特非那定可用于哮喘预防性治疗。

组胺H_3受体研究新进展

组胺Ｈ３受体广泛分布于组胺能神经末梢的突触前膜，不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，而且参与调节脑内５－羟色胺（５－ＨＴ）、去甲肾上腺素（ＮＥ）、乙酰胆碱（Ａｃｈ）、神经肽等多种神经递质的释放与代谢。它可以调节中枢神经系统的诸多神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动、觉醒与睡眠以及饮水饮食行为等。另外还参与调节胃肠道、呼吸道、血管、心脏等外周器官的诸多功能活动。组胺Ｈ３受体拮抗剂ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ、ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ等极可能作为一类新的药物，用于临床治疗精神行为紊乱性疾病如老年性痴呆、癫痫、偏头痛以及帕金森氏综合征等。

组胺受体家族新成员:组胺H_4受体

组胺H4 受体是最近在基因库内筛选寻找新的G蛋白偶联受体时发现的 ,其cDNA序列与组胺H1、H2 受体的同源性很低 ,与组胺H3 受体有很高的同源性。很多组胺受体的配体与组胺H4受体有亲和性 ,但该受体表现出独特的药理学性质。组胺H4 受体激动后可影响细胞内Ca2 +浓度和cAMP的生成 ,推测其与Gi或Go蛋白相偶联。组胺H4 受体主要分布于骨髓、肺、脾脏、小肠和中枢 ,可能与机体的免疫反应和精神活动有关。

下丘脑室旁核组胺H_3受体对哮喘大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的调控

目的:探讨哮喘大鼠下丘脑室旁核(paraventricular nuclei,PVN)内组胺H3受体对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能的调控。方法:根据Elwood方法,制备哮喘模型。采用中枢立体定位技术,在PVN内微量注射组胺H3受体激动剂R-(α)-甲基组胺[R-(α)-methylhistamine,R-(α)-MeHA]2μg或组胺H3受体拮抗剂Thioperamide 5μg,注射药物体积均为1μl。高效液相色谱法检测PVN内组胺含量;放射免疫分析方法检测正中隆起中促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和外周血中促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)含量;酶联免疫吸附法(ELISA)检测脑组织和血浆IL-10含量。结果:与生理盐水组相比,R-(α)-MeHA组大鼠PVN内组胺含量明显下降(P<0.01);CORT、ACTH及CRH含量明显增加(P<0.01);IL-10含量增高(P<0.01);Thioperamide可阻断上述效应,差异均有统计学意义。结论:大鼠PVN内组胺H3受体参与调控哮喘的发作,该作用可能与其影响HPA轴功能有关。

组胺H_2受体拮抗剂的进展与临床评价

1 抗溃疡药的回顾在组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂尚未问世前,对消化性溃疡的治疗主要是应用抗酸剂和解除平滑肌痉挛剂.常用吸收性抗酸剂如碳酸氢钠和难吸收性抗酸剂如碳酸镁、氢氧化铝等,可中和胃酸,从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀及对溃疡面的刺激,减少疼痛,有利于溃疡的愈合.但单一抗酸药不能满足临床需要,多应用由抗酸剂和胆碱能受体拮抗剂组成的复方药物,如复方氢氧化铝(胃舒平)、复方三硅酸镁(盖胃平)和复方铝酸铋(胃必治)等,主要用于治疗消化性溃疡和反流性食管炎.自组胺H2受体拮抗剂用于治疗消化性溃疡后,抗酸药与其合用进一步降低胃内氢离子浓度,较单一用药更有效抗溃疡药的分类详见表1.

组胺H_2受体激动剂和拮抗剂及抗癌药对正常人造血祖细胞和HL－60白血病细胞生长的作用

采用体外微量克隆培养体系研究了组胺Ｈ＿２受体激动剂４－甲基组胺（４－ＭＨ）和拮抗剂雷尼替叮（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）及抗癌药阿糖胞苷分别对正常人外周血粒－巨噬系祖细胞（ＰＢＣＦＵ－ＧＭ）和ＨＬ－６０白血病细胞生长的作用。当４－ＭＨ的浓度为１０￣（－９）～１０￣（－６）ｍｏｌ·Ｌ￣（－１）时，可促进ＰＢＣＦＵ－ＧＭ的增殖，４－ＭＨ的浓度增加至１０￣（－１）ｍｏｌ·Ｌ￣（－１）时则表现为抑制ＰＢＣＦＵ－ＧＭ的增殖。Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ的浓度为１０￣（－９）～１０￣（－５）ｍｏｌ·Ｌ￣（－１）时，表现出对ＰＢＣＦＵ－ＧＭ增殖的抑制作用，但在１０－６ｍｏｌ·Ｌ￣（－１）剂量时对ＰＢＣＦＵ～ＧＭ的抑制率低于５０％，而在该剂量时对ＨＬ－６０白血病细胞的抑制率已达１００％，具有一定的选择性。抗癌药阿糖胞苷（Ａｒａ－Ｃ）对ＨＬ－６０白血病细胞的抑制作用比对ＰＢＣＦＵ－ＧＭ的抑制作用较强，但两者的ＩＣ＿（５０）值处于同一个数量级。在强化化疗剂量１０￣（－５）ｍｏｌ·Ｌ￣（－１）时，Ａｒａ－Ｃ对ＨＬ－６０白血病细胞和ＰＢＣＦＵ－ＧＭ正常造血祖细胞的抑制率均达１００％。

组胺H4受体在过敏性紫癜患者外周血及肾脏组织中的表达

目的比较过敏性紫瘢(HSP)患者外周血及肾脏组织H4R的表达情况,初步探讨H4R在HSP中作用。方法收集126名初次发病HSP患者及94名健康体检者外周血标本,利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,分别比较HSP急性期组与健康对照组之间、HSP急性期不同临床表型之间H4RmRNA的表达情况。收集HSP肾脏损害患者肾活检标本及健康肾组织标本,利用免疫组化比较H4R的表达情况。结果 HSP急性期患者外周血单个核细胞表面H4R mRNA表达水高于健康对照组(P<0.01)。肾脏受累组外周血单个核细胞表面H4R的表达明显高于单纯皮肤组、非肾病混合组(P<0.01)。肾脏受累组肾脏组织中H4R表达呈阳性,以肾小管为主,阳性率明显高于健康对照组(P<0.01)。结论 H4R可能参与了HSP的急性期发病,且与HSP患者的肾脏受损有关。肾脏H4R的高表达可能影响HSP的病程及预后。