组胺H4受体在变应性鼻炎中的表达及临床意义

【目的】探讨新型组胺H4受体(H4R)在变应性鼻炎(AR)中的表达及临床意义。【方法】变应性鼻炎(AR)组73例,正常对照(N)组30例,用Western蛋白印迹法(Westernblot)及实时定量荧光聚合酶链反应(Real-timePCR)检测两组对象外周血单个核细胞(PBMC)中H4R的蛋白及基因表达。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测AR组患者外周血血清白细胞介素4(IL-4)及白细胞介素12(IL-12)的含量,分析H4RmRNA表达含量与IL-4、IL-12以及二者比值的关系。【结果】AR患者PBMC中H4R的蛋白表达和mRNA表达都显著高于正常对照组。AR患者H4R的mRNA表达量与IL-4的表达呈正相关(r=0.71,P<0.01),与IL-12的表达呈负相关(r=-0.50,P<0.01),与IL-4/IL-12比值亦有显著的相关性(r=0.75,P<0.01)。【结论】H4R的表达与AR的发病有相关关系,AR患者H4R的表达升高可能参与了Th1/Th2平衡失调的免疫过程。

组胺H4受体在变态反应性炎症中的作用

组胺是变态反应性炎症的核心介质,组胺H1受体一直被认为是介导组胺引起变态反应性炎症的唯一介质。近年来研究发现组胺H4受体(histamine receptor,H4R)主要表达于免疫器官及免疫细-中,上变态反应性炎症的过程,并在其中起着重要作用。组胺H4受体的特异性拮抗剂与其有着极高的亲和力,并能有效发挥抗炎及免疫调节作用,可能成为一种新型的治疗变态反应性疾病的有效手段。

组胺H4受体在过敏性紫癜患者外周血及肾脏组织中的表达

目的比较过敏性紫瘢(HSP)患者外周血及肾脏组织H4R的表达情况,初步探讨H4R在HSP中作用。方法收集126名初次发病HSP患者及94名健康体检者外周血标本,利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,分别比较HSP急性期组与健康对照组之间、HSP急性期不同临床表型之间H4RmRNA的表达情况。收集HSP肾脏损害患者肾活检标本及健康肾组织标本,利用免疫组化比较H4R的表达情况。结果 HSP急性期患者外周血单个核细胞表面H4R mRNA表达水高于健康对照组(P<0.01)。肾脏受累组外周血单个核细胞表面H4R的表达明显高于单纯皮肤组、非肾病混合组(P<0.01)。肾脏受累组肾脏组织中H4R表达呈阳性,以肾小管为主,阳性率明显高于健康对照组(P<0.01)。结论 H4R可能参与了HSP的急性期发病,且与HSP患者的肾脏受损有关。肾脏H4R的高表达可能影响HSP的病程及预后。

组胺H4受体基因多态性与结肠癌的相关性

目的探讨组胺H4受体基因多态性与结肠癌的相关性。方法选取65例结肠癌患者,取肿瘤组织(肿瘤组)及癌旁组织(癌旁组),同时取65例无结肠癌的健康人群的结肠组织作为正常组。分别取组织切片进行总RNA测定与分析,采用RT-PCR方法对三组标本组胺H4受体mRNA基因的表达进行测定并比较。结果所有标本总RNA抽提质量可靠,以GAPDH基因作为参照,均为阳性表达,RT-PCR特异性高。肿瘤组、癌旁组及正常组组胺H4受体mRNA基因表达分别为0.395 4±0.042 8、0.536 9±0.058 2及0.620 9±0.078 2,组间比较均有显著差异(P<0.05),而且表达呈逐级递增趋势(P<0.05)。结论组胺H4受体作为机体中一种重要的自身活性物质,在结肠癌组织表达明显减少,与结肠癌肿瘤的发生发展有密切的关系。

组胺H4受体在鼻黏膜胸腺基质淋巴细胞生成素介导Th2免疫反应中的调控作用

目的研究组胺H4受体(H4R)在变应性鼻炎(AR)豚鼠鼻黏膜胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导Th2免疫反应中的调控作用。方法将豚鼠随机分为对照组、模型组、治疗组1和治疗组2;模型组和治疗组通过卵清蛋白建立AR模型;对照组以生理盐水代替卵清蛋白。在鼻内激发的最后1周,治疗组1给予H4R拮抗剂(JNJ7777120,JNJ)治疗,治疗组2给予JNJ和抗TSLP单克隆抗体(anti-TSLP)联合治疗。采用Western-blotting检测鼻黏膜OX40配体(OX40L)的表达,ELISA检测鼻腔灌注液中Th2细胞因子(IL-4和13)的含量,病理组织学检测鼻黏膜炎细胞(嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)数量。结果与对照组比较,模型组OX40L蛋白、Th2细胞因子含量和炎细胞数量明显上调(P<0.05);经JNJ单独或联合anti-TSLP治疗后上述指标较模型组显著下调,治疗组1与治疗组2组间比较有统计学差异(P<0.05)。结论通过H4R干预调控TSLP/OX40L信号通路活化所诱导的Th2免疫反应,减少Th2细胞因子生成和鼻黏膜炎细胞浸润,可能是AR治疗的新方法。

组胺H4受体在肺癌中减弱表达研究

目的研究肺癌组织中组胺H4受体(HH4R)的mRNA表达。方法应用RT-PCR方法,测定人类36例肺正常组织、51例肺癌患者癌旁组织、51例肺癌组织的组胺H4受体基因mRNA的表达情况。结果人类肺组织富含组胺H4受体表达,HH4R表达为肺癌组织<癌旁组织<正常组织。结论在肺癌发展过程中,人类肺组织中组胺H4受体mRNA表达明显减弱。

人原发性肝癌组织中组胺H_4受体基因表达和意义

目的探讨组胺H4受体在人类原发性肝癌组织中基因表达与肝癌的关系。方法应用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测16例人类正常肝脏组织、32例人原发性肝癌旁组织和32例人原发性肝癌组织新鲜标本中HH4R基因mRNA的表达情况。结果在肝脏组织中存在大量的组胺H4受体的表达,且正常组织>癌旁组织>肝癌组织。结论肝脏中H4受体的基因表达随肿瘤的发展而变化。

组胺受体家族新成员:组胺H_4受体

组胺H4 受体是最近在基因库内筛选寻找新的G蛋白偶联受体时发现的 ,其cDNA序列与组胺H1、H2 受体的同源性很低 ,与组胺H3 受体有很高的同源性。很多组胺受体的配体与组胺H4受体有亲和性 ,但该受体表现出独特的药理学性质。组胺H4 受体激动后可影响细胞内Ca2 +浓度和cAMP的生成 ,推测其与Gi或Go蛋白相偶联。组胺H4 受体主要分布于骨髓、肺、脾脏、小肠和中枢 ,可能与机体的免疫反应和精神活动有关。

组胺H4受体在胃腺癌组织中的表达及临床意义

目的:研究胃癌腺癌(gastric adenocarcinoma,GAC)中组胺H4受体的表达水平及其临床意义。方法:60例GAC组织(病例组)与配对癌旁组织(adjacent normal tissue,ANT)中应用免疫组织化学技术检测组胺H4受体的表达,应用实时荧光定量RT-PCR方法检测组胺H4受体mRNA的表达,统计分析组胺H4受体表达与临床病理特征之间的关系。结果:①胃腺癌组织中组胺H4受体蛋白的阳性表达率(11.7%)显著低于癌旁正常组织(96.7%)。②胃腺癌组织中组胺H4受体mRNA水平较癌旁组织明显降低(p<0.001)。③组胺H4受体蛋白和mRNA表达异常和肿瘤的病理分级有相关性(p=0.0027和p=0.0011),也与有无胃周淋巴结转移有关(p<0.001和p=0.0049)。结论:组胺H4受体在胃腺癌组织有表达异常,表达量与病理分期相关。组胺H4受体表达异常和组胺水平紊乱可能在胃癌发生发展过程中有重要作用。

组胺H4受体在结直肠癌组织中表达及临床意义

目的观察结直肠癌组织中组胺H4受体的表达变化及其临床意义。方法分别采用免疫组化sP法和RT—PCR法检测80例结直肠癌（观察组）及28例癌旁正常组织（对照组）中的组胺H4受体及mR—NA。结果观察组组胺H4受体阳性9例，对照组为26例，两组H4阳性率差异有统计学意义（χ2=63．0576，P〈0．01）；观察组中组胺H4受体表达在有淋巴结转移患者中的表达阳性率为43．5％（27／62），明显高于无淋巴结转移患者的5．6％（1／18）（χ2=8．8511，P〈0．01）；Ⅰ～Ⅱ期结直肠癌组织中H4表达阳性率为28．6％（8／28），明显高于Ⅲ～Ⅳ期的3．8％（2／52）（χ2=10．1727，P〈0．01）。观察组组胺H4受体mRNA表达量为（1．122±0．046）（A值），明显高于对照组的（0．1544-0．012）（4值）（t=109．7429，P〈0．05）。结论组胺H4受体在结直肠癌组织有表达异常，表达量与病理分期相关。

新型组胺受体:组胺H_4受体

组胺H4受体是近年发现的组胺新受体 ,它具有独特的药理学性质和特殊的组织分布特征 ,与组胺H3 受体有较高的同源性。该文对组胺H4受体的基因结构、组织分布、同源性分析、信号转导途径及与组胺配体亲和力等方面进行综述 ,并对其未来研究前景进行了展望。

组胺H_4受体配体的3D-QSAR模型分析

组胺H4受体配体对于治疗哮喘、肿瘤、风湿性关节炎和瘙痒症等疾病具有一定作用.本文对一系列组胺H4受体配体进行了基于VolSurf参数的QSAR建模分析,得到了较好的结果(r2=0.86,q2=0.64),训练集模型对预测集具有良好的预测能力.参数分析表明分子体积与其活性成反比.具有适当的亲水性和较大的局部疏水体积的分子活性较高,分子内亲水区和疏水区具有合适的体积比也很关键,并且亲水区中心距离疏水区中心越远,分子的活性越高.氢键给体与受体的量对活性也有影响.分子平均极化率越高,配体的活性越低.

H_4受体介导组胺刺激AtT-20细胞分泌ACTH

目的阐明介导小鼠垂体前叶瘤细胞株(AtT-20)分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的组胺(HA)受体亚型.方法体外培养AtT-20细胞,ELISA检测各HA受体亚型的激动剂和拮抗剂对AtT-20细胞分泌ACTH的影响;利用RT-PCR方法检测AtT-20细胞中H4受体mRNA的表达.结果①HA(10-8mol/L)作用于AtT-20细胞6h,ACTH分泌量(pmol/L)增加(5.7±1.1),与对照组相比(2.7±0.6)有显著差异(P<0.01);而组胺H1受体特异性拮抗剂扑尔敏(5.7±0.7)和H2受体特异性拮抗剂雷尼替丁(5.8±1.0)不能拮抗此效应.②HAH3和H4受体激动剂R-(α)-甲基组胺(10-7mol/L)同HA作用相似,能够促进AtT-20细胞分泌ACTH(5.9±1.3).③HAH4受体的特异拮抗剂JNJ777120(1-[(5-Chlo-ro-1H-indol-2-yl)carbonyl]-4-methylpiperazine)能够剂量依赖性拮抗HA促进AtT-20细胞释放ACTH的效应,当浓度为10-5mol/L时,HA的效应被完全阻断.④RT-PCR结果证实,在AtT-20细胞中存在组胺H4受体mRNA的内源性表达.结论HA调控AtT-20细胞分泌ACTH的作用由H4受体介导.

组胺H4受体在口腔上皮异常增生和口腔舌鳞状细胞癌中的表达

组胺(Histamine)及组胺H4受体H4R (Histamine H4 receptor)在癌症发生发展中具有重要作用。目前,H4R在口腔上皮异常增生(oral epithelial dysplasia, OED)和口腔舌鳞状细胞癌(oral tongue squamous cell carcinoma, OTSCC)中的作用尚不清楚。本研究采用免疫组化法检测OED、OTSCC和健康口腔粘膜组织中H4R的表达情况。并分析人口腔角质细胞系(HOK)和人舌鳞状细胞癌HSC-3细胞系(HSC-3)中H4R及其合成酶L-组氨酸脱羧酶(L-histidine decarboxylase, HDC)的表达。应用肥大细胞释放物(MCR)刺激HOK细胞。研究发现,H4R在OED和OTSCC组织中显著下调(p<0.05);H4R和HDC的m RNA表达在HSC-3细胞中下调(p<0.05);肥大细胞释放物(MCR)刺激可下调HOK细胞中H4R和HDC的表达(p<0.05)。本研究得出初步结论,H4R与口腔癌发生发展密切相关,癌症严重程度越高,H4R表达水平越低。口腔癌症组织中H4R的低表达可能通过肥大细胞释放物进行调节。

组胺受体H1和H4在过敏性炎症中的作用：新型抗组胺药的研究

组胺在过敏性炎症中起关键性作用,长期以来人们认为组胺释放引起的炎性反应是由H1受体介导的。H1受体拮抗剂也称为抗组胺药,用于治疗过敏性反应已很多年。但是在哮喘和慢性瘙痒症的病理状态下组胺的重要性可能被低估。已证明组胺的确在炎症和免疫调节疾病中起作用,特别是H4受体的发现及其在多种免疫和炎性细胞中的表达,提示应重新评价组胺的作用,预示新型H4受体拮抗剂将被发现,且H1,H4受体拮抗剂在许多炎性反应靶标上可能有协同作用。

H4受体的表达水平与SLE发病的关联性研究

目的研究组胺H4受体(H4R)在系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中的表达和基因多态性,并探讨其与SLE发病的相关性。方法利用PCR扩增、基因测序及荧光实时定量PCR技术,分别对H4R外显子基因多态性及H4R的mRNA表达水平进行检测及分析,并比较SLE组与健康对照组之间的差异。结果在H4R全部三个外显子检测到的单核苷酸多态性(SNP)位点中,未发现与SLE发病明显相关的位点。SLE组H4R的mRNA表达量比对照组显著升高,且差异有统计学意义(p=0.004)。结论H4R的外显子基因多态性与系统性红斑狼疮的发病无关;SLE患者的H4R的表达量与系统性红斑狼疮的发病相关。

玉屏风颗粒对急性发作期哮喘患儿H4R表达的影响

目的观察哮喘患儿组胺H4R和人白细胞介素-12(P70)[IL-12(1P70)]的表达水平及玉屏风颗粒对哮喘患儿组胺H4R和IL-12(P70)的表达影响。方法支气管哮喘急性发作期患儿、支气管哮喘临床缓解期患儿及健康体检儿童各60例,检测外周血单个核细胞中组胺H4R mRNA和蛋白表达及血清IL-12(P70)的水平。将60例支气管哮喘急性发作期患儿随机分为两组,其中常规治疗组30例,服用孟鲁司特8周;玉屏风组30例,除给予孟鲁斯特治疗外,联合玉屏风颗粒口服治疗8周,检测玉屏风组和常规治疗组治疗前后组胺H4R mRNA和蛋白表达变化及血清IL-12(P70)水平的变化。结果哮喘急性发作期组患儿单个核细胞中H4R mRNA和蛋白的表达明显高于哮喘临床缓解期组患儿、健康对照组儿童(P<0.05),哮喘急性发作期组患儿血清IL-12(P70)低于哮喘临床缓解期组患儿、健康对照组儿童(P<0.05),但三者哮喘临床缓解期组、健康对照组之间表达量差异无统计学意义(P>0.05)。玉屏风组治疗前后H4R的mRNA及血清IL-12(P70)水平变化差异有统计学意义(P<0.05);常规治疗组治疗前后H4R的mRNA及血清IL-12(P70)水平变化差异无统计学意义(P>0.05);玉屏风组治疗后H4R的mRNA水平、血清IL-12(P70)水平与常规治疗组治疗后的水平变化差异有统计学意义(P<0.05)。哮喘患儿玉屏风组治疗前后H4R的蛋白表达变化有差异,常规治疗组治疗前后H4R的蛋白表达无明显差异。结论组胺H4R和IL-12(P70)参与支气管哮喘的发病过程,玉屏风颗粒可减少哮喘患儿H4R的表达,提升IL-12(P70)的水平,可能是玉屏风颗粒免疫调节机制之一。

组胺H_4受体在特应性皮炎中的表达

目的探讨组胺H4受体(histamine H4receptor,H4R)mRNA在特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)中的表达及其与血清总IgE(total IgE,tIgE)的关系。方法 172例AD患者为AD组,167例体检健康者为对照组,2组采用荧光实时定量PCR技术检测外周血H4R mRNA表达情况,采用ELISA法检测血清tIgE水平,分析H4R mRNA表达水平和血清tIgE的关系。结果AD组血清H4R mRNA表达水平(42.98±15.97)明显高于对照组(28.29±19.35)(P<0.05),血清tIgE水平[(941.91±348.38)u/mL]明显高于对照组[(87.91±31.25)u/mL](P<0.05);AD组H4R mRNA表达水平与血清tIgE水平增高呈正相关(r=0.495,P=0.000),对照组H4R mRNA表达水平与血清tIgE水平增高无相关性(r=0.123,P=0.108)。结论 H4R表达增高与AD发病密切相关,且与血清tIgE水平呈正相关,H4R可能参与了AD炎症反应进程。

黄连解毒汤改善1-氯-2,4-二硝基苯诱导特应性皮炎小鼠瘙痒症状的作用及机制研究

目的探讨黄连解毒汤改善1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)诱导特应性皮炎(AD)小鼠瘙痒症状的作用及机制。方法将36只Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、地塞米松组(阳性对照,2.5 mg·kg^(-1))及黄连解毒汤低、中、高剂量组(0.4、0.8、1.6 g·kg^(-1)),每组6只。剃除小鼠背部毛发后将200μL DNCB溶液涂抹于小鼠背部进行致敏(1%DNCB,连续3 d)与激发(1.5%DNCB,从第14天开始,每3 d激发1次,共进行5次)。激发与药物干预同时进行,各组按照设定剂量对小鼠进行灌胃给药,每日1次,连续14 d。参照特应性皮炎评分标准(SCORAD)计算小鼠皮损严重程度评分;记录小鼠20 min内抓挠次数。采用HE染色法观察皮损组织病理形态变化;甲苯胺蓝染色法观察皮损组织肥大细胞浸润情况;RT-q PCR法检测皮损组织中胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、白细胞介素(IL)13、组胺H4受体(HRH4)、IL-31 m RNA表达水平。结果与正常组比较,模型组小鼠的背部皮肤经DNCB激发后出现明显的红斑、苔藓化、结痂、表皮脱落等现象,皮损严重程度评分显著增高(P<0.001);表皮角化过度,棘层厚度显著增加(P<0.001),海绵水肿,真皮层内可见大量炎性细胞浸润;皮损组织肥大细胞数量显著升高(P<0.001);20 min内的抓挠次数显著增加(P<0.01);皮损组织中TSLP、IL-13、HRH4、IL-31 m RNA表达水平均明显升高(P<0.05,P<0.01)。与模型组比较,黄连解毒汤低、中、高剂量组小鼠背部的皮损情况得到明显改善,苔藓化面积明显缩小,皮损严重程度评分显著降低(P<0.001),皮损组织中肥大细胞数量及IL-13、HRH4、IL-31 m RNA表达水平均显著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001);黄连解毒汤中、高剂量组棘层厚度显著降低(P<0.001),真皮层内炎性细胞数量显著减少;黄连解毒汤高剂量组小鼠20 min内的抓挠次数显著减少(P<0.01),皮损组织中TSLP m RNA表达水平明显降低(P<0.05)。结论黄连解毒汤能够缓解AD小鼠瘙痒症状,其作用机制可能与修复AD小鼠皮肤屏障,减轻炎性细胞及肥大细胞浸润,下调皮肤组织中瘙痒相关因子TSLP、IL-13、IL-31、HRH4 mRNA表达有关。

非组胺1受体的组胺受体配体在皮肤科的应用

组胺通过4种受体在多种皮肤病中发挥作用,其中,H2受体、H3受体、H4受体的生物学效应各有其特点,其配体在皮肤病的应用中发挥不同的作用.H2受体拮抗剂主要与H1受体拮抗剂联合治疗慢性荨麻疹等,尚可用于治疗皮肤疣,带状疱疹,单纯疱疹,雄激素源性脱发及痤疮等;H3受体配体可能存在镇痛止痒抗变态反应的作用;H4受体拮抗剂在多种变态反应炎性疾病模型中显示出抗炎止痒的疗效.