乳腺癌组蛋白乙酰化修饰及其治疗意义

乳腺癌是一类在分子水平上具有高度异质性的疾病,其存在许多未知的机制,导致治疗耐药、复发、转移,严重地影响了治疗疗效和预后。组蛋白乙酰化修饰是近二十年来备受关注的表观遗传修饰之一,其与乳腺癌的增殖、分化、生长及预后密切相关,已发现调节组蛋白乙酰化修饰在乳腺癌治疗中的应用价值。本文将就组蛋白乙酰化修饰与乳腺癌的关系及其在乳腺癌治疗中的作用做一综述,希望为临床治疗乳腺癌提供更充分的依据。

组蛋白乙酰转移酶Tip60降表达的肺腺癌细胞侵袭迁移能力变化及其机制

目的观察组蛋白乙酰转移酶Tip60降表达的肺腺癌细胞侵袭迁移能力变化并探讨其机制。方法肺腺癌细胞系A549分为Tip60降表达组、降表达阴性对照组及对照组,Tip60降表达组、降表达阴性对照组分别转染Tip60干扰siRNA及阴性对照siRNA,对照组不进行转染。采用Western blotting法检测细胞SETDB1蛋白,实时荧光定量PCR法检测细胞SETDB1 mRNA。采用CCK-8法观察细胞增殖能力,Transwell小室实验观察细胞侵袭能力,划痕修复实验观察细胞迁移能力。使用Cistrome DB数据库的UCSC Browser功能搜索发现肺腺癌细胞A549中SETDB1启动子区H3组蛋白第9位赖氨酸(H3K9)和第27位赖氨酸(H3K27)残基存在明显富集峰,采用染色质免疫沉淀检测细胞SETDB1基因启动子区H3组蛋白H3K9、H3K27的乙酰化水平。结果Tip60降表达组SETDB1蛋白及mRNA表达均小于对照组、降表达阴性对照组(P均<0.05)。培养24、48、72 h时,Tip60降表达组细胞增殖能力均小于对照组、降表达阴性对照组;Tip60降表达组侵袭细胞数少于对照组、降表达阴性对照组;培养24、48 h时Tip60降表达组划痕愈合率均小于对照组、降表达阴性对照组(P均<0.05)。Tip60降表达组SETDB1启动子区组蛋白H3K9及H3K27乙酰化水平均小于对照组、降表达阴性对照组(P均<0.05)。结论Tip60降表达可抑制肺腺癌细胞的侵袭迁移能力,其机制可能与调控SETDB1启动子区H3组蛋白乙酰化水平有关。

组蛋白乙酰化与癌症

由于组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变 ,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用 ,这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等 ,其中组蛋白乙酰化尤为重要 .组蛋白乙酰转移酶 (HAT)和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)参与决定组蛋白乙酰化状态 .HAT通常作为多亚基辅激活物复合体的一部分 ,催化组蛋白乙酰化 ,导致染色质结构的松散、激活转录 ;而HDAC是多亚基辅抑制物复合体的一部分 ,使组蛋白去乙酰化 ,导致染色质集缩 ,并抑制基因的转录 .编码这些酶的基因染色体易位易于导致急性白血病的发生 .另一方面 ,已经确定了一些乙酰化修饰酶的基因在染色体上的位置 ,它们尤其倾向定位于染色体的断裂处 .综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化与癌症发生之间关系的最新进展 ,以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及它们在癌症发生过程中的作用 .

组蛋白乙酰化/去乙酰化与基因表达调控研究进展

在真核生物中,组蛋白是构成核小体的重要成分,其乙酰化与去乙酰化修饰在真核生物基因表达调控中起重要作用。组蛋白乙酰化异常(低乙酰化或高乙酰化)常会引起基因表达紊乱,进而引起疾病的发生。对组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferase,HAT)及组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)的种类,组蛋白乙酰化与去乙酰化与基因表达调控、疾病发生的关系进行了综述。

组蛋白乙酰转移酶的研究进展

组蛋白乙酰化与基因转录等生物效应有密切的关系，组蛋白乙酰化主要是由组蛋白乙酸转移酶催化的。本文主要介绍了基因转录有关组蛋白乙酰转移酶，包括ＨＡＴＡ／Ｇｃｎ５ｐ、ｐ３００／ＣＢＰ、ｐ／ＣＡＦ、ＡＣＴＲ、 Ｓｒｃ１、 ＴＡＦⅡ ２５０、 Ｅｌｐ３等的来源，与其相互作用的蛋白质及其主要功能。

玉米组蛋白乙酰转移酶的鉴定与表达规律分析

组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferases,HATs)催化组蛋白乙酰化,通过调节组蛋白乙酰化状态影响染色质的结构,进而影响基因的转录,在植物的生长、发育和胁迫反应过程中发挥重要的调控作用。目前有关玉米HATs家族基因的系统研究尚未见报道。本研究利用生物信息学方法,对玉米HATs家族基因进行系统进化分析、保守结构域分析、组织表达特性分析以及生物和非生物胁迫下的表达规律分析。结果发现,玉米HATs家族基因可以分为GANT、MYST和CBP 3个亚家族,均包含多个保守的结构域,在不同组织和生物/非生物胁迫过程中表达水平呈现明显的不同。利用Real-time PCR技术,检测HATs家族基因在激素处理玉米后的表达水平,发现该家族成员在茉莉酸和水杨酸处理后表现出不同的表达规律。这些结果表明玉米HATs家族基因在玉米生长发育以及响应生物和非生物胁迫过程发挥重要的作用,为阐明玉米HATs家族基因的功能及其调控机制奠定了基础。

组蛋白乙酰化在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是肝损伤的重要病理修复过程,主要表现为肝星状细胞的增殖、活化以及所致的细胞外基质过度沉积。组蛋白乙酰化是最常见的表观遗传修饰之一,在染色质重塑和基因表达调控中发挥关键作用。研究表明,在肝纤维化进程中观察到组蛋白乙酰化的位点及水平发生改变。组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)两类酶调控,二者失衡会导致病理变化。当前许多研究已经对HAT和HDAC在肝纤维化起始和进展中的作用进行了深入探讨。该文就近年来组蛋白乙酰化在肝纤维化中的研究作一综述,旨在为肝纤维化的病理机制研究与相关治疗药物的研发提供新的视角和靶标。

巨噬细胞及组蛋白乙酰化对其极化的调控

巨噬细胞是极具异质性及多能性的免疫细胞,可响应不同环境信号而极化为对组织稳态或宿主防御具有特定功能的表型。经典活化的巨噬细胞和替代活化的巨噬细胞是巨噬细胞极化后的两类主要亚群。表观遗传修饰可通过调控基因表达对巨噬细胞极化发挥调节作用,组蛋白乙酰化是其修饰机制中最常见的类型之一,本文就组蛋白乙酰化调控巨噬细胞极化的研究进展作一综述。

组蛋白乙酰化修饰及其对缺血-再灌注损伤的影响研究进展

缺血-再灌注损伤是常见的一种血管性疾病,可导致远端组织的坏死和器官的梗死等。组蛋白的乙酰化修饰与缺血-再灌注损伤的发生发展密切相关,而组蛋白去乙酰化酶抑制剂可有效减轻缺血-再灌注损伤,是治疗缺血-再灌注损伤的新方法。本文在器官水平上就近年有关组蛋白乙酰化修饰对缺血-再灌注损伤影响的研究进行综述。

番茄组蛋白乙酰转移酶(HAT)的全基因组鉴定与分析

组蛋白乙酰化修饰在基因表达调控方面扮演着重要角色。为深入挖掘番茄组蛋白乙酰转移酶(HAT)基因,本研究运用生物信息学方法,共鉴定出26个番茄HAT。聚类分析发现,这些HAT可以分为7组,分别为HAG、HAG1、HAG2、MCC1、HAM、HAF和HAC。其中,GNAT家族(GCN5、HAT1、MCC1)18个、p300/CBP家族4个、MYST和TAFII250家族各1个。6对同源基因Ka/Ks值均小于1,说明其进化中经历了纯化选择。不同家族HAT理化性质存在差异,但均为亲水蛋白质,主要定位于细胞核,蛋白质二级结构主要包括α螺旋和无规则卷曲,具有典型的保守基序和特征结构域。染色体定位发现,番茄HAT基因不均匀地散布于12条染色体上,且呈两端分布,其中1号和9号染色体最多,部分基因经串联重复形成基因簇。基因表达分析发现,GNAT家族番茄特有的HAT和HAG2组基因在病菌、盐和热胁迫下具有较高的表达水平,一些基因具有病菌诱导特异性和耐盐(热)与盐(热)敏材料上表达差异性。可见,番茄HAT在结构、性质和功能上具有多样性,其在全基因组水平上的鉴定与分析为相关基因克隆利用提供了依据。

菜心组蛋白乙酰转移酶基因BrcuHAC1克隆与表达分析

为揭示组蛋白乙酰化修饰在十字花科作物抽薹发育表观遗传调控中的功能,以油青49和油青甜菜心80天的菜心为材料,通过PCR和RACE方法克隆了菜心BrcuHAC1基因c DNA和g DNA全长序列,并进行生物信息学分析,同时采用实时荧光定量PCR方法检测目的基因的时空表达特性。结果表明,克隆获得了BrcuHAC1基因全长6 061 bp,包括CDS区5 067 bp,编码1 688个氨基酸。对应的g DNA全长为7 376 bp,含有15个外显子和14个内含子,最长的外显子长度为1 599 bp,内含子的长度范围为50~210 bp。启动子序列中含有多个基本转录元件和顺式作用元件,如光反应元件、脱落酸响应元件、参与厌氧诱导的增强子元件等。多序列比对结果表明,BrcuHAC1的氨基酸序列中含有高等植物HAC1基因的6个保守结构域。系统发育分析结果显示,菜心与油菜、甘蓝、白菜处于同一分支,其亲缘关系最近。时空特异性分析结果表明,BrcuHAC1在菜心的根、茎、花、叶中均有表达,其中在花中表达量最高,叶次之,根最低;BrcuHAC1从苗期至完全抽薹开花期的表达量呈现上升趋势,说明BrcuHAC1在菜薹花发育过程中可能起到一定的调控作用。本研究结果为揭示组蛋白乙酰转移酶调控菜心抽薹分子机制提供了一定的理论依据。

家蚕MYST组蛋白乙酰转移酶基因Bm-mof的克隆表达和转录活性检测

MYST组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)广泛存在于从酵母到人的真核生物中,在真核生物的转录调控中起着重要的作用。利用NCBI已登录的其他物种该基因的氨基酸序列与家蚕的基因组框架图和表达序列标签(expres sedsequence tags,EST)数据库进行电子克隆,获得了家蚕中的同源基因。该基因长1575bp(GenBank登录号为DQ442997),开放阅读框(ORF)长1326bp,无内含子。基因编码442个氨基酸,预测蛋白质的分子量为51.4kD。序列中有HAT核心结构域、锌指结构域和染色质域3个保守的结构域,与其他物种同源基因具有较高的序列相似性。RT-PCR结果表明该基因在本实验所检测的家蚕各时期和组织中均有表达。将该基因用亚克隆的方法导入到pET50b载体中并成功地进行了原核表达,表达出了带有6个组氨酸和1个Nus.Tag标签的重组蛋白。

组蛋白乙酰化在消化系统肿瘤中的研究进展

组蛋白翻译后修饰是一种重要的调节基因表达的表观遗传机制,其中组蛋白乙酰化作为常见的组蛋白修饰方式之一,在多种癌基因的转录调控中起到关键作用,食管癌、结直肠癌、胃癌、肝癌为常见的消化系统肿瘤,发病率及死亡率均较高,随着组蛋白乙酰化参与消化系统肿瘤发展机制研究的深入,提示不同的组蛋白乙酰化水平以及调控乙酰化的酶类可能成为肿瘤预后的标志及作为抗肿瘤治疗的新靶点。

2周跑台训练对大鼠空间学习和记忆能力及海马组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性的影响

目的:探讨跑台训练对大鼠空间学习和记忆能力及海马组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的影响。方法:3周龄清结级SD雄性大鼠48只,随机分为安静组(n=24)和训练组(n=24),训练组大鼠进行2周每天30 min的跑台训练,速度和时间依次为8 m/min×3min,10 m/min×3 min,15 m/min×18 min,10 m/min×3 min,8 m/min×3 min。安静组大鼠每天在同一时间段放于跑台上30min,不开动跑台。训练最后三天,采用Morris水迷宫检测所有大鼠学习和记忆行为,指标为大鼠找到放置D象限的平台的潜伏期,120秒内在各象限的游泳时间百分比及穿越原平台相应位置的次数。分别于最后一次训练结束后即刻、1 h和6 h检测大鼠海马组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性。结果:与安静组相比,训练组大鼠潜伏期显著缩短,在D象限的游泳时间百分比显著增加,在120秒穿越原平台位置的次数显著增加。训练组大鼠运动即刻和1 h海马HAT活性较安静组显著升高、HDAC活性较安静组显著降低,二者在训练后6 h均恢复到基础水平。结论:2周跑台训练显著提高大鼠的空间学习和记忆能力;急性运动可导致大鼠海马组织短时HAT活性升高和HDAC活性降低,2周跑台训练未引起大鼠安静时海马组织HAT和HDAC活性显著变化。

Elongator复合物:一种新的参与转录延伸的组蛋白乙酰转移酶

由6个亚基组成的Elongator复合物是RNA聚合酶II(RNApolymeraseII,RNAPII)全酶的一个重要组成部分,它可以与高度磷酸化的RNAPII相结合,其Elp3亚基具有组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase,HAT)活性,在以染色质为模板的转录延伸中发挥重要作用。Elongator是目前发现的第一个参与转录延伸的HAT复合物。

两种组蛋白乙酰转移酶P/CAF和p300协同提高WT1基因启动子和内部增强子活性

目的P/CAF(p300/CBP-associated factor)和p300都是组蛋白乙酰转移酶家族成员,它们都含有组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)区。本文的目的是检测P/CAF和p300及其HAT区在维耳姆斯氏瘤1(WT1)基因转录调控中的作用。方法构建WT1启动子/内部增强子/荧光素酶报告基因质粒,通过瞬时转染和荧光素酶活性测定实验检测P/CAF和p300及其HAT区在WT1基因转录调控中的作用。结果P/CAF和p300都能提高WT1基因启动子和内部增强子活性。当P/CAF和p300共同作用时,它们能协同提高WT1基因的转录活性。在WT1基因转录激活的过程中,P/CAF和p300的HAT区发挥重要作用。结论P/CAF和p300能够协同提高WT1基因的转录活性,在此过程中,P/CAF和p300的HAT区发挥重要作用。

组蛋白乙酰化转移酶GCN5活性促神经元存活

目的探讨GCN5活性对神经元存活和凋亡的作用。方法体外培养小脑颗粒神经元,用GCN5抑制剂CPTH2和MB3处理神经元24 h后,核染色检测神经元的凋亡率,Western blot检测H3K9的乙酰化及Caspase 3活性。结果 CPTH2和MB3浓度依赖抑制了H3K9乙酰化,CPTH2和MB3浓度和时间依赖地诱导了神经元凋亡(P<0.05),且激活了Caspase 3。结论 GCN5活性对神经元存活起关键作用。

真核起始因子4A及组蛋白乙酰转移酶表达水平与卵巢癌患者FIGO分期的相关性

目的分析真核起始因子4A(eIF4A)及组蛋白乙酰转移酶(HAT)表达水平与卵巢癌患者国际妇产科协会(FIGO)分期的相关性。方法选取2012年12月至2014年10月郑州人民医院收治的43例卵巢癌患者作为观察组,另选取同期40例良性卵巢疾病患者作为对照组。检测两组患者HAT、eIF4A表达情况,比较两组HAT及eIF4A阳性表达率、不同FIGO分期HAT及eIF4A阳性表达率以及HAT及eIF4A阳性表达率与FIGO分期的相关性,分析HAT、eIF4A表达水平与卵巢癌患者中位生存期的关系,采用多因素logistic回归分析影响卵巢癌患者预后的因素。结果观察组HAT阳性表达率低于对照组,eIF4A阳性表达率高于对照组(P<0.05)。FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期HAT阳性表达率高于Ⅲ~Ⅳ期,eIF4A阳性表达率低于Ⅲ~Ⅳ期(P<0.05)。Spearman秩相关分析表明,HAT阳性表达率与FIGO分期呈负相关(r=-0.305,P<0.001),eIF4A阳性表达率与FIGO分期呈正相关(r=0.373,P<0.001)。HAT阴性表达患者中位生存期较阳性表达患者短,eIF4A阳性表达患者中位生存期较阴性表达患者短(P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示,HAT阴性、eIF4A阳性是卵巢癌患者中位生存期短的独立危险因素(P<0.05)。结论HAT及eIF4A在卵巢癌患者中存在异常表达,与卵巢癌发生、进展关系密切,HAT阴性、eIF4A阳性提示卵巢癌患者预后较差,检测HAT及eIF4A表达水平有助于卵巢癌早期诊断及预后分析,可为临床干预提供指导意见。

组蛋白乙酰转移酶HAT1信号通路促进HBV cccDNA微小染色体组装和表观遗传修饰

【据《Theranostics》2019年9月报道】题:组蛋白乙酰转移酶HAT1信号通路促进HBV cccDNA微小染色体组装和表观遗传修饰(作者Yang G等)长期从事乙型肝炎、肝癌研究的南开大学生命科学学院张晓东教授团队在HBV转录、复制调控机制研究方面有了新突破。日前,他们在生物医学领域学术期刊《Theranostics》上发文,首次报道了“组蛋白乙酰转移酶HAT1信号通路促进HBV cccDNA微小染色体组装和表观遗传修饰”的新机制,为临床清除HBV共价环状闭合DNA(cccDNA)和治疗乙型肝炎提供了新的潜在靶点。