Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶在血管重塑中的作用及相关疾病研究进展

Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类包含高度保守的脱乙酰基酶结构域的锌依赖酶家族,其通过维持组蛋白中乙酰基的去除和赖氨酸乙酰化的平衡调节染色质的浓缩和基因转录。Ⅰ类HDACs通过影响血管内皮细胞的功能以及平滑肌细胞和成纤维细胞的生长、迁移、增殖和分化调节血管重塑。同时,对于血管的舒张和收缩也起到一定的调节作用。因此,Ⅰ类HDACs在肺动脉高压、动脉粥样硬化、神经退行性疾病等多种疾病的生理病理发展过程中扮演重要角色,未来对其进行深入研究可为心血管疾病的治疗提供新靶点。

Ⅱa类组蛋白去乙酰化酶HDACs与糖脂代谢

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)可催化组蛋白赖氨酸残基去乙酰化,抑制基因转录,HDACs也可使许多转录因子去乙酰化而调控转录。Ⅱa类HDACs通过胞浆胞核穿梭调控糖脂代谢相关基因的表达,如糖异生相关葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、甘油三酯脂肪酶、葡萄糖转运蛋白等。本文主要介绍Ⅱa类HDACs在肝、肌肉组织和脂肪组织糖脂代谢中的作用以及在糖脂代谢紊乱治疗中可能作用的研究进展。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者外周血组蛋白去乙酰化酶2的表达及临床意义

目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者外周血组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2,HDAC2)的表达及其与C反应蛋白(CRP)、降钙原素(PCT)的关系。方法选择67例COPD急性加重期患者,根据病情分为轻、中、重度3组,均行肺功能检查。选择同期体检中心20例健康体检者为对照组。ELISA双抗体夹心法测定HDAC2表达水平,免疫比浊法测定炎症蛋白CRP、PCT浓度。结果随着病情的加重,外周血炎症蛋白CRP、PCT浓度显著升高,而HDAC2浓度呈逐渐下降趋势,各组间的差异均有统计学意义(均P<0.01)。HDAC2表达水平和炎症蛋白PCT浓度呈负相关(P<0.05)。结论 HDAC2可能是COPD急性加重期患者炎症反应的负调控因子。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的QSAR研究

目的 :研究吲哚酰胺异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)抑制剂的抗肿瘤定量构效关系。方法 :采用经典Hansch分析方法。结果 :获得相关性较好的定量构效关系方程 ,表明此类HDACs抑制剂的抗肿瘤活性与氮上电荷、范德华面积、EHOMO ELUMO、LogP和Kappa 3相关 。

人源化PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛治疗T细胞淋巴瘤的临床前研究

背景与目的PD-1单抗或组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase inhibitor,HDAC)抑制剂单药治疗T细胞淋巴瘤有效,但缓解持续时间并不理想,两药联合在T细胞淋巴瘤中是否有协同作用,目前尚未有报道。本研究旨在T细胞淋巴瘤小鼠肿瘤模型中探索PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛的药物组合抗肿瘤疗效,并优化给药方案及给药剂量。方法采用小鼠T细胞淋巴瘤肿瘤细胞系EL4,在转基因的人源化PD-1小鼠中建立肿瘤细胞系移植模型,分为8组(罗米地辛0.33 mg/kg、罗米地辛1 mg/kg、PD-110 mg/kg、罗米地辛0.33 mg/kg同步加PD-110 mg/kg、罗米地辛1 mg/kg同步加PD-110 mg/kg、罗米地辛0.33 mg/kg序贯PD-110 mg/kg、罗米地辛1mg/kg序贯PD-110 mg/kg组),记录各组小鼠肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线,计算肿瘤抑制率,观察体重及生存情况变化。结果无论在同步给药还是在序贯给药条件下,高剂量或低剂量的罗米地辛联合PD-1单抗较PD-1单药组均可显著抑制肿瘤生长,差异具有统计学意义;低剂量(1/3最大耐受剂量,maximum tolerated dose,1/3 MTD)联合组相较罗米地辛单药可抑制肿瘤生长,但差异无统计学意义;高剂量(MTD)联合组较低剂量联合组显示相似的肿瘤抑制作用。结论罗米地辛联合PD-1单抗治疗T细胞淋巴瘤优于PD-1单药,但罗米地辛联合PD-1单抗是否优于罗米地辛单药需要进一步临床研究的证实。

组蛋白去乙酰化酶4在软骨与骨发育中的调控机制

组蛋白的乙酰化与去乙酰化在人体生理性基因表达中具有重要意义。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)使组蛋白去乙酰化、染色质凝聚及抑制转录。哺乳类动物细胞中存在5类HDACs(Ⅰ类,Ⅱa类,Ⅱb类,Ⅲ类和Ⅳ类)。与其他HDACs不同的是,Ⅱa类(HDAC4,5,7,9)在特定细胞类型中表达,如骨骼肌、心肌、平滑肌、骨骼、免疫系统、心血管系统和大脑。HDAC4主要表达于增殖软骨细胞与前肥大软骨细胞,通过与组蛋白及其他转录因子相互作用调控软骨细胞增殖、分化、肥大化及软骨内骨化。本文主要总结了近年来人们所发现的关于HDAC4调控软骨与骨发育的机制。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在骨肉瘤分子机制中的作用研究进展

骨肉瘤(osteosarcoma,OS)起源于间叶细胞,是一种最常见于10~30岁青少年的原发恶性骨肿瘤,多见于长骨干骺端,具有侵袭性强且易转移等特点[1-4]。目前主要的治疗包括手术结合新辅助化疗,但是存在耐药、转移、复发等问题[5-6]。已发生肺部等远处转移的骨肉瘤患者几乎不可治愈,5年总体生存率不到30%[7],因此骨肉瘤的早期诊断对于患者的预后至关重要。然而目前骨肉瘤的早期诊断却相对局限。

基于PKD1/HDAC7轴研究丹参酚酸B对大鼠缺血心肌组织的保护作用

目的分析丹参酚酸B(salvianolic acid B,SAB)是否通过调控蛋白激酶D1(protein kinase D1,PKD1)/Ⅱa类组蛋白去乙酰化酶7(HDAC7)表达而保护大鼠缺血心肌组织并阐述其作用机制。方法♂Wistar大鼠40只,随机分为假手术(Sham),心梗模型(MI),SAB和CID755673阻断剂(CID)组。结扎左冠状动脉前降支复制MI模型,Sham组不进行结扎操作,其他手术程序和MI组保持一致。14 d实验周期中,大鼠均腹腔注射给药,SAB组:50 mg^-1·kg^-1·d^-1,CID组:50 mg^-1·kg^-1·d^-1 SAB+40μg^-1·kg^-1·d^-1 CID,Sham和MI组:等量生理盐水。应用HE、Masson和TUNEL染色法分析心肌组织的受损情况,免疫荧光、免疫组化和免疫印迹等方法分析心肌组织中PKD1和HDAC7的表达。结果在SAB用药后,MI后的心肌组织受损明显减轻,胶原纤维占比下降,凋亡心肌细胞数量减少,伴随着PKD1和HDAC7的表达上调;注射CID可明显抑制SAB的作用。结论SAB可能通过调控PKD1/HDAC7轴而保护缺血受损的心肌组织。

心房颤动患者心房组织SIRT1表达与心房纤维化的相关性

目的观察心房颤动患者心房组织Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶1(SIRT1)的表达及其与心房纤维化的关系。方法选择38例行心脏手术的风湿性心脏病患者,按照是否合并房颤分为两组:持续性房颤组25例(AF组),窦性心律组13例(SR组),于心脏手术时切取小块右心耳组织,采用实时荧光定量PCR法检测SIRT1mRNA的表达量,采用免疫组化法检测SIRT1蛋白表达量,行心脏超声评价心房结构情况,采用masson染色评价心房纤维化程度,比较两组患者SIRT1表达及评价SIRT1表达与心房纤维化的关系。结果 AF组患者SIRT1mRNA表达量高于SR组(P<0.05),AF组SIRT1蛋白表达量高于SR组(P<0.05),AF组SIRT1mRNA及蛋白表达量与心房内径无相关性(左房:r=0.198,r=0.047;右房:r=0.027,r=0.096,P均>0.05),AF组SIRT1mRNA及蛋白表达量与心房胶原容积分数呈负相关(r=-0.643,r=-0.721,P<0.05)。结论房颤患者心房组织SIRT1表达增加,与心房纤维化呈负相关,提示SIRT1可通过抑制心房纤维化在房颤中起作用。

HDAC2介导低氧促红系分化作用

目的探讨组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)在低氧对人慢性髓系白血病K562细胞向红系分化中的作用。方法K562细胞在氯化血红素诱导后分别经过低氧(1%O_(2),Hyp组)或常氧(20%O_(2),Nor组)处理后,联苯胺染色观察血红蛋白(Hb)阳性细胞率的改变,流式细胞仪检测CD235a^(+)/CD71^(+)细胞率的差异,Western印迹和实时定量PCR(qRT-PCR)分别检测HDAC2和红系标记分子CD235a、γ-珠蛋白(γ-globin)在蛋白和m RNA水平的表达变化;最后使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A(TSA)处理细胞,并用sh RNA敲低HDAC2表达后评价低氧下K562细胞向红系分化的改变。结果低氧能促进K562细胞向红系分化,并上调细胞中HDAC2的表达;抑制HDAC2活性或敲低HDAC2表达后,血红蛋白阳性细胞数减少,CD235a^(+)/CD71^(+)细胞的百分比降低,CD235a和γ-珠蛋白的表达也显著下降。结论低氧能上调HDAC2表达并通过HDAC2介导K562细胞向红系分化。