组蛋白去乙酰化酶6在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在宫颈癌组织中的表达及其临床价值。方法:采用免疫组织化学染色法检测63例宫颈癌组织、38例宫颈上皮内瘤变(CIN)组织和63例正常宫颈上皮组织中HDAC6蛋白的表达,并分析其与宫颈癌患者临床病理参数之间的关系。采用Western blotting随机检测4例宫颈癌组织及自身相对应正常宫颈上皮组织中HDAC6蛋白的表达。结果:宫颈癌组织中HDAC6蛋白表达的阳性率显著高于CIN组织和正常宫颈上皮组织(P<0.05)。HDAC6蛋白表达与宫颈癌患者年龄和组织学分化无关(P>0.05),但与临床分期、浸润深度和淋巴结转移密切相关(P<0.01或P<0.05)。进一步的Western blotting结果表明宫颈癌组织中HDAC6蛋白的表达均显著高于正常宫颈上皮组织(P<0.05)。结论:HDAC6有望成为评价宫颈癌恶性程度和预后的指标。

组蛋白去乙酰化酶6在慢性哮喘小鼠肺组织中的表达形态

目的探讨组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在慢性哮喘小鼠肺组织中的表达形态变化。方法将BALB/C小鼠分为正常组和哮喘组,每组12只。应用卵蛋白致敏激发方法构建慢性哮喘模型。末次激发试验24 h后,收集各组小鼠肺组织标本。采用免疫组化方法检测HDAC6在肺组织中的表达定位,采用Western blotting定量分析肺组织中HDAC6表达水平的变化,采用比色法检测HDAC6酶活性的变化。结果与正常组相比,哮喘组小鼠肺组织HDAC6的表达水平和酶活性均显著升高(P<0.05);正常组小鼠肺组织结构细胞中HDAC6表达极少,哮喘组肺组织气道上皮细胞、气道血管周围炎症细胞、平滑肌细胞以及肺泡腔炎症细胞中HDAC6呈明显阳性表达。结论哮喘致病时肺组织中HDAC6的表达定位、表达水平和酶活性均发生不同程度改变。

组蛋白去乙酰化酶6在胃癌组织中的表达及意义

目的检测组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法采用免疫组化和原位杂交法检测74例胃癌及30例正常或黏膜慢性炎组织中HDAC6蛋白及mRNA的表达情况,并分析其表达与胃癌临床病理特征的关系。结果 HDAC6蛋白在胃癌组织中的阳性表达率(79.7%)显著高于正常或黏膜慢性炎组织(20.0%)(P<0.05),并且其在胃癌组织中的阳性表达率随浸润深度的增加而显著增高(阳性率分别为64.0%、77.8%、88.2%及100.0%,P<0.05);在有淋巴结转移者中HDAC6蛋白的阳性表达率(92.9%)显著高于无淋巴结转移者(62.5%)(P<0.05),其蛋白表达与癌的分化程度无关(P>0.05)。HDAC6 mRNA在胃癌组织中的阳性表达率(64.9%)显著高于正常或黏膜慢性炎组织(10.0%)(P<0.05),并且其在胃癌组织中的阳性表达率随浸润深度的增加而显著增高(阳性率分别为48.0%、55.6%、76.5%及92.9%,P<0.05);在有淋巴结转移者中HDAC6 mRNA的阳性表达率(78.6%)显著高于无淋巴结转移者(46.9%)(P<0.05),其mRNA表达与癌的分化程度无关(P>0.05)。HDAC6蛋白与mRNA的表达存在相关性(C=0.374,P<0.01)。结论 HDAC6的过表达可能与胃癌的发生发展有关,并对判断胃癌的生物学行为具有一定的意义。

组蛋白去乙酰化酶6与自噬

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的主要功能是去除组蛋白N-末端的赖氨酸残基乙酰基部分,使染色质变得致密,从而抑制基因转录。但是有些HDACs,例如HDAC6,也能够影响细胞内非组蛋白的功能。研究显示,HDAC6参与细胞内自噬的降解过程,

组蛋白去乙酰化酶6与神经变性疾病

神经变性疾病是一组由于中枢神经系统特定区域神经元发生变性而引起的慢性进行性疾病，主要包括帕金森病（Parkinson＇s disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）等，这些疾病均以异常蛋白质聚集和神经元选择性丢失为特征。虽然细胞自身具备清除这种蛋白质的途径，但是当其产生速度超过清除速度时，将会聚集并干扰细胞的正常功能。因此，寻找降解异常蛋白质的有效途径，对于治疗神经变性疾病具有重要意义。

组蛋白去乙酰化酶6在相关疾病中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是一种结构和功能都比较独特的HDAC,在调节细胞生长、转移和细胞凋亡等方面有着重要的作用。目前,HDAC6在肿瘤、神经退行性疾病、炎性反应性疾病等诸多疾病的研究越来越得到重视,HDAC6也成为多种疾病潜在的治疗靶点。文章主要就HDAC6在相关疾病中的研究进展进行总结。

2型糖尿病肾病大鼠白细胞介素-6、白细胞介素-10、转化生长因子-β_(1)、组蛋白去乙酰化酶4表达及其与血糖、尿蛋白-肌酐比值的相关性

目的探讨2型糖尿病肾病(DN)大鼠白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β_(1)(TGF-β_(1))、组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)表达及其与血糖、尿蛋白-肌酐比值(UACR)的相关性。方法采用随机数字表法将64只健康雄性Sprague Dawley大鼠分为对照组(n=32)和DN组(n=32)。DN组大鼠给予高脂高糖饲料及腹腔注射链脲佐菌素40 mg·kg^(-1)制备DN模型,DN模型大鼠造模成功后正常饮食饮水。对照组大鼠正常饮食饮水,经腹腔注射等剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。于造模后第0、4、8、12周分批处死2组大鼠,于每次处死前称大鼠体质量;使用血糖仪及配套试纸检测大鼠血糖;收集尿液,使用全自动生物化学分析仪检测大鼠尿微量白蛋白、尿肌酐水平,并计算UACR;于大鼠处死后立即取出双侧肾脏,其中一侧肾脏去除包膜后称肾质量,并计算肾脏指数(KI)。采用Western blot法检测2组大鼠肾组织中IL-6、IL-10、TGF-β_(1)、HDAC4蛋白表达,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测2组大鼠血清中IL-6、IL-10、TGF-β_(1)和HDAC4水平,采用Pearson相关分析DN大鼠血清IL-6、IL-10、TGF-β_(1)、HDAC4水平与血糖、UACR的相关性。结果造模后第0、4、8、12周,DN组大鼠血糖水平及UACR均显著高于对照组(P<0.05)。造模后第0周,2组大鼠的体质量比较差异无统计学意义(P>0.05);造模后第4、8、12周,DN组大鼠的体质量均显著低于对照组(P<0.05)。造模后第0、4周,2组大鼠的KI比较差异无统计学意义(P>0.05);造模后第8、12周,DN组大鼠的KI显著高于对照组(P<0.05)。造模后第0、4、8、12周,DN组大鼠血清中IL-6、HDAC4、TGF-β_(1)水平均显著高于对照组,IL-10水平显著低于对照组(P<0.05)。造模后第0周,DN组大鼠肾组织中IL-10相对表达量显著高于对照组(P<0.05);造模后第8周,DN组大鼠肾组织中IL-10相对表达量显著低于对照组(P<0.05);造模后第4、12周,2组大鼠肾组织中IL-10相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05)。造模后第0、4、8、12周,DN组大鼠肾组织中IL-6、HDAC4相对表达量均显著高于对照组(P<0.05)。造模后第0周,2组大鼠肾组织中TGF-β_(1)相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05);造模后第4、8、12周,DN组大鼠肾组织中TGF-β_(1)相对表达量显著高于对照组(P<0.05)。Pearson相关性分析显示,DN组大鼠血清IL-6、TGF-β_(1)水平与血糖呈正相关(r=0.614、0.514,P<0.05),血清IL-10水平与血糖呈负相关(r=-0.448,P<0.05),血清HDAC4水平与血糖无相关性(r=-0.177,P>0.05)。DN组大鼠血清IL-6、TGF-β_(1)水平与UACR呈正相关(r=0.405、0.470,P<0.05),血清IL-10、HDAC4水平与UACR无相关性(r=-0.134、-0.124,P>0.05)。结论DN大鼠IL-6、TGF-β_(1)、HDAC4表达上调,IL-10表达下调;DN大鼠血清IL-6、TGF-β_(1)水平与血糖、UACR呈显著正相关,血清IL-10水平与血糖呈显著负相关。

组蛋白去乙酰化酶Sirt1与心血管系统疾病

表观遗传修饰的作用机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。组蛋白修饰主要以共价键形式发生，包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等，从而对染色质结构以及转录过程产生影响。组蛋白甲基化修饰可使染色质结构发生变化，亦可通过其它转录因子调控基因的表达。

抑制组蛋白去乙酰化酶6对帕金森病细胞模型中α-突触核蛋白寡聚体的影响

目的研究帕金森病(Parkinson's disease,PD)细胞模型中抑制组蛋白去乙酰化酶6(histone deacet ylase 6,HDAC6)对α-突触核蛋白寡聚体的影响及可能机制。方法将野生型pcDNA3.1-α-突触核蛋白真核表达质粒稳定转染人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞,并加入蛋白酶体抑制剂lactacystin制作异常蛋白质聚集的PD模型;用不同浓度的选择性HDAC6抑制剂tubacin处理细胞24 h后,使用噻唑蓝比色法检测细胞存活率,蛋白免疫印迹法检测α-突触核蛋白寡聚体、热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)及HSP27表达水平。结果 Lactacystin组较对照组的细胞存活率降低(P<0.05)、寡聚体水平升高(P<0.05)、HSP70及HSP27的表达水平升高(P<0.05);Tubacin处理后的lactacystin组细胞存活率进一步降低(P<0.05)、寡聚体水平进一步升高(P<0.05)、而HSP70和HSP27表达水平降低(P<0.05)。结论 在蛋白酶体抑制剂制作的PD细胞模型中,抑制HDAC6可使细胞存活率降低、α-突触核蛋白寡聚体水平升高,其机制可能与HSP70和HSP27表达水平的降低有关。

组蛋白去乙酰化酶6:异常蛋白降解的关键调控因子

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是位于胞浆中的一种去乙酰化酶,参与调控细胞内多种重要的生物活性,可使α-微管蛋白(α-tubulin)、热休克蛋白90(Hsp90)和皮肌动蛋白(cortactin)去乙酰化,并与多种蛋白质缔结形成复合物。在细胞培养中,当产生的错误折叠蛋白超过了分子伴侣再折叠及泛素蛋白酶体系统(UPS)处理能力时,HDAC6可将其特异转运到细胞核周结构——异常蛋白包涵体(aggresome)中,从而使之被自噬有效降解,因此认为HDAC6在异常蛋白降解中发挥了关键的调控功能,是"蛋白构象病"的潜在治疗靶点。

组蛋白去乙酰化酶6对帕金森病细胞模型中α-突触核蛋白阳性包涵体的作用

目的研究帕金森病(PD)细胞模型中组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的表达水平及其对α-突触核蛋白阳性包涵体的影响。方法使用Lipofectamin 2000构建稳定过表达野生型α-突触核蛋白的人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞,并加入蛋白酶体抑制剂lactacystin制作α-突触核蛋白异常聚集的PD模型;采用Western blotting检测HDAC6的表达水平;使用HDAC6特异性抑制剂tubacin处理后,免疫荧光染色检测α-突触核蛋白阳性的包涵体水平。结果 Lactacystin处理细胞的HDAC6表达水平较对照细胞明显升高,且α-突触核蛋白阳性的包涵体增多,而经tubacin处理后包涵体减少,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论在蛋白酶体抑制剂制作的PD细胞模型中,抑制升高的HDAC6可使α-突触核蛋白阳性的包涵体水平降低;其机制可能与HDAC6参与α-突触核蛋白从寡聚体向包涵体形式的转化从而起保护作用有关。

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤

组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰。近年来研究表明组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展。在细胞分裂周期中不恰当的去乙酰化及从胞质到胞核的重新分布,都可能引起转录抑制,基因表达异常,诱发肿瘤。HDAC6的抑制剂和其他抗癌药物联合应用将有可能找到一条治疗肿瘤新的途径。本文综述了HDAC6在肿瘤发生发展过程中的最新进展。

组蛋白去乙酰化酶6在阿尔茨海默病中的作用

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是HDAC家族中Ⅱb类成员之一,具有去乙酰化酶活性和参与细胞内异常蛋白降解的功能。近来研究发现HDAC6参与调节Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)影响线粒体运输等有关的生化过程,提示HDAC6可能与AD的发生有关,是治疗AD的潜在靶点。本文论述了HDAC6的结构与功能、HDAC6的选择性抑制剂以及在AD中的作用。

I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学研究进展

I型组蛋白去乙酰化酶复合物是从酵母到人所有真核生物中都保守的依赖于锌离子的组蛋白修饰酶。酿酒酵母Rpd3S和裂殖酵母来源同系物Clr6S包含多个亚基,可以被甲基化修饰的组蛋白H3第36位赖氨酸招募到相关核小体位点,随后对组蛋白H3和H4上的乙酰化修饰位点进行去除,以防止隐匿转录的发生。文章总结了近期关于I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学及生化方面的研究进展,对I型组蛋白去乙酰化酶复合物识别核小体底物并对其乙酰化位点进行特异性去除的分子机制进行了讨论。

组蛋白去乙酰化酶6在胃癌中的表达及意义

目的了解组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在胃癌组织中的表达及临床意义。方法采用组织芯片与免疫组织化学SP法检测75例胃癌组织、15例癌旁正常组织和18例中-重度异型增生胃黏膜组织中HDAC6的表达情况,并分析其表达与胃癌临床病理特征的关系。结果 HDAC6在胃癌组织中的阳性表达率(52.0%)显著高于正常(0.0%)或中-重度异型增生组织(22.2%),差异具有显著性(P<0.05);并且HDAC6在胃癌组织中的阳性表达率与肿瘤的浸润深度和淋巴结转移均具有相关性(P<0.05)。结论 HDAC6在胃癌组织中过表达,可能与胃癌的发生发展以及浸润和转移等恶性生物学行为密切相关。

组蛋白去乙酰化酶6在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及意义

目的:观察组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达情况,并探讨其与各种临床病理因素及生存情况的关系。方法:选取2007年12月-2015年9月在温州医科大学附属第二医院确诊的93例DLBCL患者和15例反应性淋巴结增生患者作为研究对象。应用免疫组织化学染色检测DLBCL组织HDAC6蛋白表达情况,χ2检验和Kaplan-Meier法分析HDAC6的表达与各种临床因素和生存情况的关系。结果:在93例DLBCL组织中HDAC6高表达率为69.9%,显著高于反应性淋巴结增生组织的20%(P<0.05)。在DLBCL中,高表达组国际预后指数(IPI)评分为0~2分的比例显著高于低表达组(P<0.05),乳酸脱氢酶升高和β2-微球蛋白值升高比例均显著低于低表达组(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果显示HDAC6高表达组的5年总生存时间和无进展生存时间均显著高于低表达组。结论:HDAC6在DLBCL患者中呈高表达,高表达组患者有IPI评分低和肿瘤负荷轻的特点。HDAC6高表达是DLBCL的良好预后因素。

慢阻肺患者血清中组蛋白去乙酰化酶2 IL-1βIL-6及IL-17A的水平及临床意义

目的:探究慢阻肺患者血清中组蛋白去乙酰化酶2、白介素-1β、白介素-6及白介素17A的水平及其临床意义。方法:回顾性选取2016年6月至2018年6月我院呼吸重症监护室64例稳定期重度慢阻肺患者作为观察组,64例体检健康的正常者作为对照组。ELISA测定血清HDAC2、IL-1β、IL-6和IL-17A水平,肺功能检测仪检测FEV1/FVC%和FEV1%pred,Pearson相关分析探究血清HDAC2、IL-1β、IL-6和IL-17A水平与肺功能的相关性。结果:与对照组健康人群比较,观察组慢阻肺患者血清HDAC2表达明显降低,IL-1β、IL-6和IL-17A水平则显著升高(P<0.05)。慢阻肺患者随着肺功能分级的增加,血清HDAC2含量逐渐降低,而IL-1β、IL-6和IL-17A水平逐渐升高(P<0.05)。不同级别肺功能的慢阻肺患者FEV1/FVC%和FEV1%pred随着分级的增加而逐渐降低,比较结果有统计学差异(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,慢阻肺患者血清HDAC2与肺动能正相关,IL-1β、IL-6、IL-17A水平与肺动能呈显著负相关(P<0.05)。结论:稳定期慢阻肺患者血清HDAC2表达下调,而炎性因子IL-1β、IL-6、IL-17A水平则均升高。患者气道、肺泡组织炎症反应激活可能是肺功能进行性下降的主要因素之一。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂tubastatin A促进嗜肺军团菌感染RAW264.7细胞自噬的机制

目的探讨组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在嗜肺军团菌干扰巨噬细胞自噬中的作用及机制。方法采用(10、5、2.5)μmol/L tubastatin A(TubA)处理RAW264.7巨噬细胞,CCK-8法检测RAW264.7巨噬细胞的增殖活性确定TubA的半数抑制浓度(IC50)。建立嗜肺军团菌感染RAW264.7巨噬细胞感染模型,实验分为无TubA组(每组设细胞对照组、灭活菌组、活菌组),(10、5、2.5)μmol/L TubA处理组(每组均设细胞对照组、灭活菌组、活菌组)。嗜肺军团菌感染6、12、24、48 h,收集各组细胞。细菌增殖实验检测嗜肺军团菌在RAW264.7巨噬细胞内增殖的情况;pmCherry-C1-EGFP-LC3B质粒转染RAW264.7小鼠巨噬细胞检测各组内自噬流变化;实时定量PCR和Western blot法检测组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)、P62、微管相关蛋白1轻链3(LC3)、α微管蛋白(α-tubulin)、含缬酪肽蛋白(p97/VCP)、热休克蛋白90(HSP90)、HSP70、热休克转录因子1(HSF1)和纤维型肌动蛋白(F-actin)的mRNA及蛋白表达水平。结果TubA的IC50为50μmol/L。与RAW264.7细胞正常对照组相比,加入TubA后,嗜肺军团菌在小鼠巨噬细胞内增殖明显减少。在无HDAC6抑制剂组中,与正常对照组相比,活菌组比灭活菌组对自噬流的抑制作用更强。在HDAC6抑制剂TubA组中,活菌组的绿色荧光亮点均减少,自噬流增加。嗜肺军团菌的灭活菌和活菌分别作用于RAW264.7巨噬细胞6、12、24、48 h,与正常对照RAW264.7细胞相比,TubA嗜肺军团菌干扰组HDAC6、α-tubulin、p97/VCP、P62 mRNA和蛋白表达均降低。结论嗜肺军团菌干扰RAW264.7巨噬细胞自噬与HDAC6/P62/LC3B和HDAC6/p97/HSF1信号通路有关。

过表达慢病毒载体介导miR-1转染L6细胞增殖分化及组蛋白去乙酰化酶的表达

背景:有研究认为组蛋白去乙酰化酶能够影响肌肉的分化和增殖,且其与miR-1关联紧密,但其具体调控机制尚不明确。目的:分析mi R-1过表达对L6成肌细胞增殖分化及组蛋白去乙酰化酶表达水平的影响。方法:构建表达含miR-1的重组慢病毒载体,进行测序和酶切鉴定,稳定转染L6成肌细胞,采用RT-PCR检测miR-1的表达水平。取稳定转染miR-1重组慢病毒载体的L6成肌细胞(miR-1组)、转染空质粒重组慢病毒载体的L6成肌细胞(空载组)及未转染的L6成肌细胞(空白组),培养24,48,72,96 h后,采用CCK-8法检测细胞增殖,荧光显微镜下观察细胞形态变化,Western blot检测培养72 h后的α肌动蛋白表达;培养24,72,120 h后,Western blot与RT-PCR检测mi R-1组、空载组组蛋白去乙酰化酶蛋白及基因的表达。结果与结论:①miR-1慢病毒载体经酶切和测序鉴定正确,转染48 h后,mi R-1组L6成肌细胞miR-1基因表达显著高于空载组、空白组(P <0.01),实现了miR-1在L6成肌细胞中过表达;②培养24,48,72,96 h后,3组细胞增殖能力比较差异无显著性意义(P> 0.05);③培养24,48 h时,miR-1组与空白组、空载组细胞形态无明显差异;72 h以后,miR-1组呈梭形的成熟肌细胞显著增多,且细胞α肌动蛋白表达明显高于空载组、空白组,证实miR-1过表达促进了L6成肌细胞的分化;④随着时间推移,miR-1组的组蛋白去乙酰化酶蛋白条带较空载组明显变淡、变细;miR-1组培养不同时间点的组蛋白去乙酰化酶基因表达均低于空载组(P <0.01);⑤结果表明,miR-1过表达可促进L6成肌细胞的分化能力,其机制与抑制组蛋白去乙酰化酶4的表达相关。

组蛋白去乙酰化酶6选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是Ⅱb类HDAC家族的重要成员,它具有2个去乙酰化结构功能域,并具有独特的生理功能。除参与组蛋白修饰外,HDAC6还靶向包括α-微管蛋白和热休克蛋白90(HSP90)在内的特定底物,并参与蛋白质运输和降解,细胞形态和迁移。HDAC6的失调与许多疾病有关,如癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。选择性HDAC6抑制剂因对正常细胞基本无毒性而逐渐成为研究热点,目前已有报道多种类型选择性HDAC6抑制剂。本文综述HDAC6蛋白的结构与功能、HDAC6选择性抑制剂的研究进展和潜在适应证。