BIX-01294靶向组蛋白甲基转移酶G9a在小细胞肺癌患者中的应用研究

目的 探讨BIX-01294靶向组蛋白甲基转移酶G9a在小细胞肺癌患者中的应用。方法选择2016年2~8月医院收治的小细胞肺癌患者50例,患者均行手术治疗,取小细胞肺癌病灶标本及相应癌旁正常组织标本,采用HE染色及免疫组化染色检测两种不同标本中BIX-01294靶向组蛋白甲基转移酶G9a表达情况。结果50例小细胞肺癌患者中,29例发生淋巴或远处转移,21例未发生转移。50例肿瘤相应癌旁3 cm以上的肺组织均为正常组织。G9a抑制剂BIX-01294在两种组织阳性表达率比较差异有统计学意义(P<0.05);小细胞肺癌G9a抑制剂BIX-01294表达水平与临床分期、肿瘤分级关系密切(P<0.05);G9a抑制剂BIX-01294在小细胞肺癌癌旁组织及小细胞肺癌中均有表达,主要集中在细胞质中,细胞膜及细胞核中也有表达,免疫组化颗粒呈棕黄色。小细胞肺癌组织中29份标本呈阳性表达,50例癌旁组织中,14例阳性表达。结论G9a抑制剂BIX-01294在小细胞肺癌组织中表达上调,能调控小细胞肺癌患者Wnt信号通路。

组蛋白甲基转移酶G9a的表观遗传调控在肿瘤发生中的作用

抑癌基因的表达抑制是肿瘤发生发展中的关键步骤,其中表观遗传学调控机制在抑制表达的过程中起重要作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a,含有经典的SET结构域,主要介导染色质中组蛋白H3中第9位赖氨酸的一甲基化和二甲基化(mono-and di-methylation of histone H3 Lys9,H3K9me1/H3K9me2)。G9a在多种肿瘤中的表达上调,并且G9a的表达异常增高与肿瘤预后不良有密切相关性。本文就G9a的结构及其在表观遗传上的功能做综述,重点描述G9a在肿瘤发生上的作用,并分析其作为靶点对肿瘤诊断和治疗的指导性意义。

组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂的最新研究进展

近年来,G9a(也称为 KMT1C 或 EHMT2)作为常染色质中组蛋白H3赖氨酸9单甲基化和二甲基化的关键酶被广泛研究,除H3K9的甲基化之外,其可以甲基化组蛋白和非组蛋白,包括肿瘤抑制因子p53,G9a 还可以调节 DNA 甲基化和染色质重塑。此外,G9a 在转录沉默、肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化和运动中发挥重要作用。有大量证据表明,G9a 在不同的癌症中过度表达,包括前列腺癌、白血病和肺癌,并且敲低可以抑制癌细胞的生长。本文主要总结了过去几年对于G9a抑制剂的研究进展,旨在为后续研究提供一定的指导意义。

组蛋白甲基转移酶2抑制剂BAY-598和阿霉素在骨肉瘤中的协同抗癌作用

目的探讨组蛋白的甲基转移酶2抑制剂BAY-598和阿霉素在骨肉瘤中的协同抗癌作用。方法通过细胞的增殖、迁移、侵袭和集落形成实验,评估两种药物单独或联合使用后对骨肉瘤细胞恶性特征的抑制作用。采用流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期情况。结果组蛋白甲基转移酶2抑制剂和阿霉素联合治疗可协同抑制细胞的生长、迁移、侵袭,诱导细胞凋亡,导致OS细胞细胞周期阻滞。进一步的机制探索表明,JAK-STAT信号通路可能是协同作用的关键。结论组蛋白甲基转移酶2抑制剂和阿霉素对骨肉瘤具有协同抗癌作用,它们的联合使用可能是一种很有前途的骨肉瘤治疗策略。

组蛋白甲基转移酶NSD家族在非小细胞肺癌中的作用研究进展

肺癌是目前全球及我国恶性肿瘤相关死因均居首的癌种。非小细胞肺癌(NSCLC)作为高度异质性的恶性肿瘤,驱动基因阴性患者的临床获益和总体生存欠理想。目前不同分型的NSCLC的生物组织学、基因组学特征、临床结局明显不同,尚缺乏表观基因组学的背景。组蛋白甲基转移酶NSDs属于核受体结合SET结构域家族成员。NSD2、NSD3在肺腺癌(LUAD),肺鳞状细胞癌(LUSC)组织中表达上调,其表达与肿瘤进展呈正相关,且利用其含有的SET结构域主要催化组蛋白H3赖氨酸第36号位的二甲基化(H3K36me2),发挥基因转录活性调控作用。组蛋白的甲基化修饰作为表观遗传学中重要的调控机制,在转录调控以及染色质重构等多种生物学过程中发挥重要作用。一些报道已把NSDs确定为驱动基因,不仅参与肺癌的发生发展,还可能与抗肿瘤治疗抗性有关。深入探究NSD家族作为生存、预后风险因子在NSCLC进展和治疗抗性中的作用机制,有助于提高我们对组蛋白H3K36me2修饰在NSCLC中生物学功能的认知及治疗靶点的探索,因此,现对NSD家族蛋白在NSCLC中的研究进展进行综合论述。

组蛋白甲基转移酶的生物学功能及肿瘤相关性研究

组蛋白甲基转移酶(SMYD2)作为SMYD家族成员之一,是一种转录调节因子,可使组蛋白和非组蛋白甲基化,参与多种细胞生物学功能,与肿瘤发生、发展以及预后相关。SMYD2在多种肿瘤中异常高表达,并与胃癌、食管癌、头颈癌等多种肿瘤的增殖、迁移、侵袭相关。SMYD2可能是一个重要肿瘤治疗靶点,因而日益被重视。本文综述了SMYD2的结构、生物学功能、肿瘤相关研究及药物研究等方面的最新研究进展。

组蛋白甲基化转移酶SMYD3在肺癌中的研究进展

组蛋白甲基化转移酶SET和MYND结构域蛋白3(SET and MYND domain-containing protein 3,SMYD3)是催化组蛋白和非组蛋白底物甲基化的酶,在许多生物学环境中发挥关键作用,如肌肉发育和部分癌症的进展。本综述对SMYD3进行相关的基本介绍,并探讨SMYD3在肺癌中的研究,旨在为SMYD3在肺癌中的进一步研究提供依据。

甲硫腺苷磷酸化酶、组蛋白赖氨酸三甲基转移酶蛋白在结直肠癌组织中的表达及临床意义

目的探讨甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)、组蛋白赖氨酸三甲基转移酶(SETD2)蛋白在结直肠癌组织中的表达及临床意义。方法将2018年11月至2019年11月在苏州市中西医结合医院进行手术治疗并经术后病理学检查证实的86例结直肠癌病人作为研究对象,并收集齐其癌组织标本以及对应的癌旁组织标本。采用免疫组织化学染色法检测所有标本MTAP、SETD2蛋白表达水平。采用χ^(2)检验和多因素Cox回归法探讨MTAP、SETD2蛋白表达与结直肠癌病人临床病理特征、预后的关系。结果结直肠癌组织中MTAP、SETD2阳性表达率(30.23%、27.91%)分别低于癌旁组织(58.14%、62.79%)(P<0.05)。MTAP、SETD2阳性表达水平随着TNM分期越晚、分化程度越低、伴有淋巴结转移而降低(P<0.05)。MTAP阳性3年生存率(73.08%)明显高于阴性(43.33%)(P=0.011);SETD2阳性3年生存率(70.83%)高于阴性(45.16%)(P=0.011)。单因素、多因素分析得出,TNMⅢ~Ⅳ期、伴淋巴结转移、低分化、MTAP阴性、SETD2阴性表达均为影响结直肠癌预后的危险因素(P<0.05)。结论直肠癌组织中MTAP、SETD2蛋白均呈低表达,其表达水平可能参与疾病发展,可成为评估病人预后不良的有效生物学指标。

组蛋白甲基转移酶EZH2及其抑制剂在恶性肿瘤中作用及机制的研究进展

Zeste增强子同源物2(EZH2)是一种组蛋白甲基转移酶,主要通过多梳抑制复合体2(PRC2)依赖的组蛋白H3中27位的赖氨酸三甲基化(H3K27me3)、PRC2依赖的非组蛋白甲基化、不依赖于PRC2的非组蛋白甲基化和不依赖于PRC2的转录激活4种途径调控基因表达。EZH2在多种恶性肿瘤中的表达水平明显上调,参与了肿瘤的发生与发展,与肿瘤的增殖、转移、侵袭、肿瘤分级、肿瘤耐药、不良预后等密切相关。多种EZH2抑制剂在恶性肿瘤生长方面表现出良好抑制效果,延缓了肿瘤的生长与转移,EZH2在恶性肿瘤治疗方面展现了广泛的应用前景。因此,本文对EZH2及其抑制剂在恶性肿瘤中的作用及机制的研究进展进行综述,从而为开发靶向EZH2的肿瘤治疗方法提供理论依据。

组蛋白甲基转移酶2在常见肿瘤中的机制及临床研究进展

组蛋白甲基转移酶2(SET and MYND domain-containing proteins 2, SMYD2)是SMYD家族成员,其功能是对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰,调节下游的靶基因和信号通路,广泛参与肿瘤、炎症及免疫失调等疾病。近年来,恶性肿瘤的发病率呈逐年增高的趋势,严重影响患者的生活质量,给家庭和社会带来极大的经济负担。肿瘤发生的潜在机制在很大程度上仍不清楚,但越来越多的证据表明甲基化的异常调节与肿瘤发生密切相关。SMYD2参与多个信号通路的调控进而影响肿瘤干细胞、肿瘤细胞增殖与转移以及耐药等生物学特征。因此,本文对SMYD2在常见肿瘤中的作用机制进行综述,以期为SMYD2的机制研究及其抑制剂用于肿瘤治疗提供理论基础。

组蛋白赖氨酸甲基转移酶在急性髓系白血病中的研究进展

急性髓系白血病(AML)是一种源于造血干细胞的血液恶性肿瘤,具有治疗难度大、预后差等特点。表观遗传学在白血病的发生、发展中起着重要作用。组蛋白甲基化修饰相关基因和酶作为AML治疗靶点的研究取得了较大进展。该文就组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶在AML中的研究进展进行综述。

靶向抑制组蛋白甲基转移酶G9a通过线粒体凋亡途径抑制肺腺癌细胞增殖

目的探讨小分子抑制剂BIX-01294靶向组蛋白甲基转移酶G9a抑制肺腺癌细胞增殖的作用及分子机制。方法应用四甲基偶氮唑蓝法和集落克隆实验检测BIX-01294对人肺腺癌细胞A549生长、增殖的影响，应用流式细胞术检测BIX-01294干预对细胞凋亡的影响，应用Western blot检测13IX-01294干预后，G9a催化产物H3K9me和H3K9me2以及细胞凋亡相关蛋白的表达。研究easpases抑制剂Z-VAD-FMK预处理细胞后，BIX-01294抑制A549细胞增殖是否呈凋亡依赖性。结果与空白对照组比较，组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂BIX-01294抑制A549细胞的生长，呈剂量时间依赖关系。BIX-01294作用7d，空白对照组和10μmol／LBIX-01294组的集落形成数分别为（172．7±23．0）个和（42．5±8．7）个，差异有统计学意义（P〈0．05）。10μmol／LBIX-01294作用24h，A549细胞凋亡率为（47．6±8．4）％，与空白对照组[（7．2±3．6）％]比较，差异有统计学意义（P〈0．05）。10μmol／LBIX-01294干预24h，A549细胞中C9a催化产物H3K9me和H3K9me2的表达下降，线粒体凋亡途径蛋白Bax、Bak和cleaved caspase-9的表达上调，抗凋亡蛋白Bel-2的表达下降，死亡受体凋亡途径蛋白cleaved caspase-8的表达无变化，凋亡执行蛋白cleaved caspase-3和cleavedPARP的表达上调。Z-VAD-FMK预处理后，A549细胞中凋亡率和凋亡相关蛋白的表达下降。结论BIX-01294具有抑制肺腺癌细胞增殖的作用，激活线粒体途径诱导细胞凋亡是其抗肿瘤作用机制之一。

组蛋白甲基转移酶 G9a 在七氟醚致乳鼠远期认知功能损伤中的作用

目的：探讨组蛋白甲基转移酶 G9a 在七氟醚诱发的乳鼠海马相关性远期认知功能损伤中的作用。方法36只5日龄的雄性 SD 大鼠随机均分为三组：对照组、七氟醚组和 Bix01294（组蛋白甲基转移酶 G9a 抑制剂）组,每组12只。七氟醚组和 Bix01294组分别在出生后5~7 d（P5~P7）,每日3%七氟醚麻醉2 h。Bix01294组在每次麻醉前15 min 皮下注射 Bix01294（10 mg/kg）,对照组和七氟醚组在等时间点给予生理盐水0.1 ml。分别于 P35和 P39~P41进行旷场实验和条件性恐惧实验。行为学测试结束后1 d（P42）取海马组织检测 G9a、二甲基化的组蛋白 H3赖氨酸9（histone H3 lysine 9 dimethylation,H3K9me 2）和突触蛋白1（Synapsin 1）的含量。结果与对照组比较,七氟醚组在场景性条件恐惧实验测试中僵直时间百分比明显降低,G9a 和 H3K9me 2的表达水平明显增加,Synapsin 1的表达水平明显降低（P 〈0.01）；与七氟醚组比较,Bix01294组在场景性恐惧实验测试中僵直时间百分比明显增加,G9a 和 H3K9me 2的表达水平明显降低,Synapsin 1的表达水平明显增加（P 〈0.05）。各组在旷场实验中的探索路程和中央格停留时间、声音相关条件性恐惧实验测试中的僵直时间百分比差异无统计学意义。结论组蛋白甲基转移酶 G9a 参与七氟醚诱发的乳鼠远期海马相关性远期认知功能损伤,Bix01294可改善这种损伤,其机制可能与增加海马 H3K9me 2表达,从而降低海马 Synapsin 1表达有关。

组蛋白甲基转移酶G9A在肝外胆管癌组织中的蛋白表达及其临床意义

组蛋白甲基转移酶（HMT）G9A催化组蛋白H3第9位（H3-K9）和第27位（H3-K27）甲基化DNA甲基化关系密切，参与人类恶性肿瘤的表遗传学调控。我们通过检测G9A蛋白在肝外胆管癌组织的表达与临床病理因素之间的关系，探讨G9A在肝外胆管癌发生发展中的作用。

组蛋白甲基转移酶G9a在表观遗传调控中的作用

组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中起着关键作用。组蛋白甲基转移酶G9a(又称作常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2,EHMT2))含经典的SET结构域,是常染色质主要的甲基转移酶之一,可以甲基化组蛋白H3K9、H3K27和H1bK26等。此外,G9a也可以直接甲基化一些非组蛋白,并与DNA甲基化密切相关。G9a功能紊乱可以导致胚胎发育异常、免疫系统及神经系统发育障碍、甚至癌症的发生发展。

组蛋白甲基化转移酶G9a的最新研究进展

G9a是一种具有经典SET结构域的组蛋白甲基化转移酶,主要负责常染色质区域组蛋白H3中K9和K27位点的甲基化。G9a通过两种不同的机制来调控基因转录:一方面,G9a可以促进基因启动子区域组蛋白或DNA的甲基化,从而抑制基因转录;另一方面,G9a可以作为一种脚手架蛋白来募集转录激活子,从而激活基因转录。近年来的研究表明,G9a调控自噬反应和细胞分化,并在肿瘤发生、胚胎发育、认知及适应性行为和脂肪形成等多种生物过程中起着重要作用。本文对近年来G9a的研究进展进行总结,并就其在多种疾病的预防与治疗中的作用进行展望。

组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂的研究进展

组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3K9发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化,也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a参与体内许多生物学过程,并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关,被认为是一个具有广阔前景的肿瘤治疗新靶标。因此,G9a抑制剂的开发受到广泛关注。综述近10年报道的G9a小分子抑制剂的研究进展,以期为现有抑制剂的临床进展和新型抑制剂的开发提供参考。

组蛋白甲基化转移酶SETD4对鼻咽癌细胞增殖和迁移的影响

目的:明确组蛋白甲基化转移酶含SET结构域蛋白4 (SET-domain-containing protein 4, SETD4)在临床鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)组织中的表达,分析SETD4对NPC细胞增殖和迁移的影响。方法:采用免疫组织化学法检测86例临床NPC标本与对照组30例鼻咽黏膜慢性炎症(nasopharyngeal chronic inflammation,NPI)组织中SETD4蛋白的表达;基于CRISPR/Cas9技术敲除CNE2细胞中SETD4基因,DNA测序结合半定量RTPCR进行鉴定;以SETD4敲除前后的CNE2细胞为研究对象,于倒置显微镜下观察细胞形态,采用CCK-8实验分析细胞增殖活性、Transwell实验观察细胞迁移能力变化、Western blot检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)、细胞周期相关蛋白、上皮-间充质转化标志物和组蛋白赖氨酸甲基化的变化,并通过生物信息学富集SETD4相关联的功能和信号通路。结果:SETD4蛋白主要定位于NPC细胞核中,NPC组织中SETD4阳性表达率显著低于NPI对照组(P<0.01)。基于CRISPR/Cas9技术成功敲除了CNE2细胞的SETD4基因,获得基因敲除的纯合子细胞。与野生型(wild-type, WT)细胞株相比,SETD4敲除(knockout, KO)细胞株呈现更明显的梭形和多角形,增殖活性和迁移能力均显著增加(P<0.01),E-cadherin和p21蛋白表达显著下调(P<0.05),而cyclin D1、cyclin E1、Ncadherin和vimentin蛋白表达则显著上调(P<0.05)。此外,与WT组相比,SETD4KO组细胞中H3K4me2、H3K4me3、H3K9me1、H3K27me3、H3K79me2和H4K20me2水平显著降低(P<0.05)。基因集富集结果显示,SETD4与细胞周期的功能和信号通路相关。结论:临床NPC组织中SETD4蛋白的表达减弱或缺失;SETD4表达减弱通过上调细胞周期相关蛋白促进NPC细胞增殖,通过诱导上皮-间充质转化而促进细胞迁移;SETD4影响NPC细胞中H3K4、H3K9、H3K27、H3K79和H4K20多个位点的甲基化。

组蛋白甲基转移酶SETD2在肾细胞癌发生中的作用机制

肾细胞癌是一种具有复杂遗传背景的癌症,研究表明,异常的表观遗传调控是肾细胞癌发生的主要原因之一。组蛋白甲基转移酶SETD2是一种重要的表观遗传分子,并且在肾细胞癌中具有很高的突变率。为了探究SETD2在肾细胞癌发生与发展中的作用和机制,该研究利用肾脏特异性敲除SETD2的基因小鼠模型与肾细胞癌表型分析,发现在VHL缺失的条件下,SETD2的缺失能够导致肾细胞癌的发生。转录组测序结果显示,SETD2的敲除导致了Wnt/β-catenin与FoxO信号通路的激活。该研究为肾细胞癌的治疗提供了新的靶点和思路。

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D在前列腺癌中的研究进展

代谢重编程和表观遗传在前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)的发生发展中十分重要。组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D(KMT2D)是一种重要的表观遗传因子,它可以通过甲基化组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)促进全基因组的可及性和转录。外显子组测序表明,KMT2D是许多类型癌症中最常见的突变基因之一。KMT2D在不同类型癌症中的作用不同,既可作为抑癌基因也可作为癌基因,KMT2D在中国PCa患者中高突变和过表达。对KMT2D在PCa中作用的相关研究进行回顾,可以熟悉KMT2D在PCa中的调控过程,对PCa的精准靶向治疗和获得更好的疾病预后具有重要意义。