组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古霉素对心肌细胞肥大的影响

目的利用体外培养的大鼠乳鼠心肌细胞,研究曲古霉素(TSA)对血管紧张素II(Ang II)诱导的心肌细胞肥大的影响,并探讨相关机制。方法分离乳鼠心肌细胞进行原代培养,应用血管紧张素Ⅱ制备心肌细胞肥大模型。分别给予不同浓度的TSA预处理心肌细胞,观察TSA对心肌细胞面积、3H亮氨酸掺入率、心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)的mRNA表达水平的影响。同时通过检测乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平,观察AngⅡ和TSA对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的影响。应用Western blot检测AngⅡ和TSA处理后磷酸化的c-Jun氨基末端激酶(JNK)表达水平的变化。结果10-6mmol/L AngⅡ作用48 h后,心肌细胞面积增加至对照组的(1.63±0.46)倍(P<0.01),而10-7mmol/L和3×10-7mmol/L TSA预处理可以剂量依赖性的抑制AngⅡ引起的心肌细胞面积增大。TSA干预也阻断了AngⅡ引起的蛋白合成速率增加以及ANP和BNP的蛋白表达水平的增加(均为P<0.05)。AngⅡ刺激心肌细胞使乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平降低,TSA可逆转这一效应。同时TSA抑制了AngⅡ介导的磷酸化JNK表达水平的升高。结论 TSA可显著抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大和HDAC活性增加,可能通过抑制JNK的激活而发挥抑制心室肥厚的作用。

联合应用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对治疗相关髓系肿瘤疗效不佳

1文献来源Prebet T,Sun Z,Ketterling RP,et al.Azacitidine with or without Entinostat for the treatmentof therapy-related myeloid neoplasm：Further resultsof the E1905 North American Leukemia IntergroupStudy[J].Br J Haematol,2016,172（3）：384-391.2证据水平1b。3背景·治疗相关髓系肿瘤（therapy related myeloidneoplasm,t-MN）,

组蛋白脱乙酰基酶及其抑制剂与宫颈癌

组蛋白乙酰化等表观遗传修饰在宫颈癌的发生及发展中具有重要作用。组蛋白脱乙酰基酶参与组成转录抑制复合物实现对多种肿瘤抑制基因表达的调节。组蛋白脱乙酰基酶与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂通过对组蛋白乙酰化水平的调控，影响特定基因的表达，改变细胞周期的进程。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂已被证实具有抗肿瘤作用，多种有关组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物临床试验正在进行中，以期成为治疗宫颈癌的一个新方向。

表观遗传对老年人群抗精神病药疗效的调节:组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床前研究(英文)

抗精神病药已被广泛地用于治疗老年人的精神性严重疾病,包括精神分裂症和伴有认知功能受损的行为障碍。这种用药不仅未达到预期的治疗效果,相反,还给老年人带来了一系列的不良反应。但涉及的机制目前仍不清楚,而年龄相关的表观遗传改变可能是其机制之一。本综述主要介绍与年龄相关的表观遗传改变及其对老年人使用抗精神病药效果的影响。重点讨论动物模型中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAci)改变老年表观遗传从而增强抗精神病药的潜在的表观遗传改变。了解对药物疗效表观遗传效应的作用机制,有助于在使用抗精神病药的老年人群中发现增强药效降低不良反应的新策略。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215通过调控能量代谢酶保护脂多糖/D-氨基半乳糖诱导的急性肝衰竭小鼠机制研究

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂ACY1215对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用及其可能的作用机制。方法将30只小鼠随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组,采用脂多糖和D-氨基半乳糖联合腹腔注射诱导小鼠ALF模型,常规行血生化和组织病理学检查,采用Western blot法检测肝组织苹果酸脱氢酶1(MDH1)、异柠檬酸脱氢酶(IDH1)和果糖-2,6-二磷酸酶2(PFKFB2)及白介素-1β(IL-1β)和IL-18分子蛋白的表达。结果肝组织病理学检查显示,ALF模型制备成功,而ACY1215干预组肝组织病理学损害显著减轻;模型组血清ALT、AST和TBIL水平分别为(3743.5±655.9)U/L、(2539.4±488.1)U/L和(89.56±7.2)μmol/L,显著高于对照组【分别为(34.5±7.6)U/L、(32.3±9.3)U/L和(6.2±2.4)μmol/L,P<0.05】,而ACY1215处理组各项指标均显著降低【分别为(951.5±328.9)U/L、(475.3±131.24)U/L和(38.41±9.5)μmol/L,P<0.05】;模型组小鼠肝组织MDH1和IDH1表达较对照组显著减弱,PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较对照组显著增强,而ACY1215干预组肝组织MDH1和IDH1表达较模型组显著增强,而PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较模型组显著减弱。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215可以通过对能量代谢酶的调节发挥保护ALF小鼠的作用。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂对炎性细胞因子表达的影响

组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）抑制剂因其可诱导细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，而且重要的是对机体的不良反应小，因此被广泛地用于各种恶性肿瘤的治疗。近年来，出现了诸多关于HDACs抑制剂被用作抗炎药物的研究，不过也有一些关于HDACs抑制剂促进某些炎性细胞因子表达的报道。本文就HDACs抑制剂对炎性细胞因子表达的影响作一综述。

组蛋白脱乙酰基化酶与癌症靶向治疗药物

组蛋白脱乙酰基化酶（HDAC）的功能是通过表观遗传学修饰，调节组蛋白乙酰化的程度，进而调控基因的表达。组蛋白脱乙酰基化酶活性过高会使核小体结构过于紧密，抑制基因的表达，这也是多种癌症的成因。组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂（HDACi）可以有效抑制组蛋白活性，是潜在的癌症治疗药物。本文概述了组蛋白乙酰化与癌症的关系，列举了多种组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂，为以组蛋白脱乙酰基化酶为靶点的癌症靶向治疗提供了新的药物研发策略。

组蛋白去乙酰基酶抑制剂NL101对大鼠神经元的作用

目的：观察组蛋白去乙酰基酶新抑制剂NL101对同型半胱氨酸（HCA）诱导大鼠神经元毒性损伤的保护作用,以及对正常神经元的损伤作用.方法：使用HCA（5 mmol/L）诱导大鼠皮层混合细胞及原代神经元的损伤,观察不同浓度NL101对损伤的影响,检测神经元及胶质细胞的活性、数量、形态以及坏死的变化,并观察NL101对正常神经元的作用;以同类药SAHA（suberoylanilide hydroxamic acid）作为对照.结果：0.001 ～ 10 μmol/L的NL101对HCA诱导的皮层混合细胞数量减少没有明显影响;但1、10 μmol/L的NL101可明显减少细胞坏死（P＜0.05）;1μmol/L的NL101可增加神经元数量.1、10μmol/L的NL101可明显降低原代神经元活性（均P ＜0.05）;但0.01 ～ 10 μmol/L的NL101可显著减轻HCA诱导的神经元活性降低（均P＜0.05）;1、10 μmol/L的NL101可减少HCA引起的神经元坏死（均P ＜0.05）.NL101的作用与SAHA大致相当.结论：NL101对HCA诱导的神经元损伤有保护作用,高浓度NL101对神经元有明显的毒性作用,与经典的SAHA作用相似.

组蛋白去乙酰基酶抑制剂对卵巢癌生长的抑制作用

目的探讨组蛋白去乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A(TSA)和丁酸钠(NaB)对卵巢癌细胞株SKOV3的抑制作用。方法分别用ELISA法、流式细胞仪及PTPCR方法测定分析不同浓度TSA和NaB处理的卵巢癌SKOV3细胞的增殖、凋亡、端粒酶活性和人端粒酶RNA(hTERC)及人端粒酶逆转录酶(hTERT)的水平。结果TSA和NaB对SKOV3细胞的增殖均具有抑制作用,并呈剂量依赖性。TSA及NaB诱导SKOV3细胞凋亡,凋亡随药物剂量加大而增强。TSA及NaB不抑制端粒酶活性和hTERC及hTERT。结论TSA及NaB通过诱导SKOV3细胞凋亡,抑制SKOV3细胞生长。

组蛋白脱乙酰基酶与肾间质纤维化的关系及药物干预研究

目的研究在幼年大鼠肾间质纤维化模型——单侧输尿管结扎(UUO)模型中组蛋白脱乙酰基酶(HDAC1,HDAC2)和转化生长因子-β1(TGF-β1)组织定位表达趋势、相关性及可能的病理意义,及应用HDAC抑制剂丙戊酸钠的干预效果。方法采用单侧输尿管结扎方法制备幼鼠肾间质纤维化模型,以第1、3、5、7、14天为观察点,采用苏木素-伊红(HE)和Masson染色评价各组各时间点肾小管受损的程度,用免疫组织化学法检测大鼠肾组织中HDAC1、HDAC2及TGF-β1蛋白定位,表达趋势及相关性研究。统计学方法采用单因素方差分析和Pearson相关分析。结果模型组HDAC1、HDAC2、TGF-β1与肾小管间质损伤程度均明显高于对照组(P<0.05);TGF-β1的随着时间的延长,表达强度增强,各时间点组内比较差异有统计学意义(P<0.05),HDAC1和HDAC2表达在第7天到达高峰,第14天时反而有所下降(P<0.05);丙戊酸组各时间点的表达明显低于模型组(P<0.05),但仍高于对照组(P<0.05);HDAC1、HDAC2与TGF-β1、肾小管间质损伤程度呈正相关。结论在幼年大鼠肾小管间质损伤过程中,HDAC1、HDAC2和TGF-β1的表达上调有重要的致病意义,而丙戊酸钠有明显的干预效应。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂apicidin及其类似物的抗原虫与抗肿瘤作用研究进展

Apicidin是镰刀菌代谢产物,属环四肽类分子,能结合组蛋白脱乙酰酶(HDAC)使组蛋白过度乙酰化,具有广谱抗顶复亚门原虫和广谱抗肿瘤作用,可抑制肿瘤细胞转移、增殖和促使肿瘤细胞凋亡、分化。对apicidin类似物的生物学活性研究表明,apicidin的癸酸侧链、大环结构和色氨酸侧链是药效基团元件,使其能竞争性结合HDAC,发挥其生物学效应。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人宫颈癌SiHa细胞增殖及凋亡的影响

目的:观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人宫颈癌SiHa细胞增殖和凋亡的影响,并探讨其可能的机制。方法:以MS-275(0、5、10、20μmol/L)作用于人宫颈癌SiHa细胞,MTT法检测细胞的增殖,流式细胞术检测细胞的凋亡,Western blotting法检测细胞内乙酰化组蛋白H4(acetylhistone4,Ac-H4)水平,RT-PCR检测p21和p53 mRNA的表达。结果:MS-275作用后,人宫颈癌SiHa细胞增殖受到抑制、细胞凋亡增加,20μmol/L MS-275作用下,细胞增殖率仅为(13.95±8.91)%,凋亡率高达(38.38±1.78)%,显著高于其他各组(P<0.01)。MS-275作用后,细胞内Ac-H4水平增加(P<0.01),p21和p53 mRNA表达增加(均P<0.01)。结论:MS-275可抑制人宫颈癌SiHa细胞的增殖,诱导SiHa细胞凋亡;上调p21和p53表达、提高组蛋白乙酰化水平可能是其作用机制之一。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的免疫抑制功能研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)是一类在转录水平调控基因表达的化合物,通过诱导蛋白过乙酰化引起染色体重建、细胞周期停滞、诱导细胞分化和凋亡以及调节转录因子活化和抑制等一系列生物学效应。HDACIs在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了明确而强大的抗肿瘤活性,目前已进入临床研究阶段。其在炎症免疫疾病动物模型及基础研究中显示出的免疫抑制活性,为探索从基因水平治疗炎症免疫性疾病及移植术后排斥反应带来了新思路。本文从炎症免疫性疾病、T淋巴细胞、促炎细胞因子及树突状细胞(dendritic cells,DCs)功能等几方面,对HDACIs参与的免疫调节功能研究进展作一综述。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对前列腺癌LNCaP细胞抑制效应的细胞信号通路研究

目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对前列腺癌LNCaP细胞抑制作用的细胞信号机制。方法Western blot分析细胞蛋白乙酰化水平、细胞信号通路蛋白及细胞周期相关蛋白的表达。结果FK228能够使细胞内蛋白乙酰化水平增高,乙酰化组蛋白H3积累,多种细胞信号通路的相关蛋白如雄激素受体、HER-2、Raf-1、Akt、CDK4等呈时间依赖性和剂量依赖性被清除。结论FK228能够同时阻断对细胞生长具有重要作用的多条细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥抑制作用。

新型抗生素葡糖脱乙酰基酶LpxC抑制剂研究进展

革兰阴性菌耐药性已经严重威胁人类健康,亟需开发新作用机制的抗菌药物。UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰基酶(LpxC)是催化合成革兰阴性菌外膜脂多糖主要成分类脂A的关键酶,在革兰阴性菌中具有较高的同源性,与哺乳动物(包括人)的各种酶都没有共同序列。LpxC的缺失或过表达都会使某些革兰阴性致病菌死亡,这使其成为具有开发前景的抗革兰阴性菌药物的全新靶标。为此,本文综述了LpxC的结构、酶学性质、催化机理及其抑制剂等研究进展。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在血液系统肿瘤的研究进展

组蛋白的乙酰化和脱乙酰化在调节基因表达方面起着重要作用，并且组蛋白脱乙酰化酶（histone deacety—lases。HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（histone acetylases，HATs）的活性与肿瘤发生有关，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可以抑制HDACs，促进组蛋白乙酰化，调节染色质结构和基因转录，被用于实体瘤和血液肿瘤的靶向治疗，成为研究的热点之一。