组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古霉素对心肌细胞肥大的影响

目的利用体外培养的大鼠乳鼠心肌细胞,研究曲古霉素(TSA)对血管紧张素II(Ang II)诱导的心肌细胞肥大的影响,并探讨相关机制。方法分离乳鼠心肌细胞进行原代培养,应用血管紧张素Ⅱ制备心肌细胞肥大模型。分别给予不同浓度的TSA预处理心肌细胞,观察TSA对心肌细胞面积、3H亮氨酸掺入率、心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)的mRNA表达水平的影响。同时通过检测乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平,观察AngⅡ和TSA对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的影响。应用Western blot检测AngⅡ和TSA处理后磷酸化的c-Jun氨基末端激酶(JNK)表达水平的变化。结果10-6mmol/L AngⅡ作用48 h后,心肌细胞面积增加至对照组的(1.63±0.46)倍(P<0.01),而10-7mmol/L和3×10-7mmol/L TSA预处理可以剂量依赖性的抑制AngⅡ引起的心肌细胞面积增大。TSA干预也阻断了AngⅡ引起的蛋白合成速率增加以及ANP和BNP的蛋白表达水平的增加(均为P<0.05)。AngⅡ刺激心肌细胞使乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平降低,TSA可逆转这一效应。同时TSA抑制了AngⅡ介导的磷酸化JNK表达水平的升高。结论 TSA可显著抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大和HDAC活性增加,可能通过抑制JNK的激活而发挥抑制心室肥厚的作用。

联合应用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对治疗相关髓系肿瘤疗效不佳

1文献来源Prebet T,Sun Z,Ketterling RP,et al.Azacitidine with or without Entinostat for the treatmentof therapy-related myeloid neoplasm：Further resultsof the E1905 North American Leukemia IntergroupStudy[J].Br J Haematol,2016,172（3）：384-391.2证据水平1b。3背景·治疗相关髓系肿瘤（therapy related myeloidneoplasm,t-MN）,

表观遗传对老年人群抗精神病药疗效的调节:组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床前研究(英文)

抗精神病药已被广泛地用于治疗老年人的精神性严重疾病,包括精神分裂症和伴有认知功能受损的行为障碍。这种用药不仅未达到预期的治疗效果,相反,还给老年人带来了一系列的不良反应。但涉及的机制目前仍不清楚,而年龄相关的表观遗传改变可能是其机制之一。本综述主要介绍与年龄相关的表观遗传改变及其对老年人使用抗精神病药效果的影响。重点讨论动物模型中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAci)改变老年表观遗传从而增强抗精神病药的潜在的表观遗传改变。了解对药物疗效表观遗传效应的作用机制,有助于在使用抗精神病药的老年人群中发现增强药效降低不良反应的新策略。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对X线照射前列腺癌细胞系放射增敏实验研究

目的体外观察组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Panobinostat对前列腺癌细胞系LNCaP、PC-3的X线放射增敏效应，并初步探讨其作用机制。方法用四甲基偶氮哇蓝染色法确定Panobinostat对两种细胞的20％药物抑制浓度（IC20），并将其用于3种实验研究中。用6MVX线单次照射2、4、6、8Gy用于放射增敏实验，单次2Gy用于蛋白印记法和流式细胞仪法实验。用成克隆分析法进行放射增敏实验，求出用多靶单击模型拟合后的放射增敏比。用蛋白印记法检测两组照射前后γH2AX表达水平，流式细胞仪法检测细胞照射前后细胞周期分布。结果LNCaP、PC-3细胞的IC20分别为2．5、10．0μmol／L。IC20的Panobinostat扣除毒性效应后的放射增敏比LNCaP细胞为1．37（D0值比）或1．11（D。值比），PC-3细胞为1．78（D0值比）或1．17（Dq值比）。两种细胞单纯照射后7H2AX表达水平逐渐减少，72h时明显下降；IC20的Panobinostat处理24h后即有少量γH2AX表达，联合照射后表达水平较单纯照射相应时间点高，且无明显减少趋势。单纯2Gy照射后6～12h细胞有明显的G，＋M期阻滞，IC20的Panobinostat处理24h后即有明显G2＋M期阻滞，联合照射后细胞周期分布改变不明显。结论Panobinostat对前列腺细胞系LNCaP、PC-3具有放射增敏作用，其作用町能与Panobinostat增加DNA双链断裂和抑制修复、改变细胞周期分布有关。

组蛋白脱乙酰基酶及其抑制剂与宫颈癌

组蛋白乙酰化等表观遗传修饰在宫颈癌的发生及发展中具有重要作用。组蛋白脱乙酰基酶参与组成转录抑制复合物实现对多种肿瘤抑制基因表达的调节。组蛋白脱乙酰基酶与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂通过对组蛋白乙酰化水平的调控，影响特定基因的表达，改变细胞周期的进程。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂已被证实具有抗肿瘤作用，多种有关组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物临床试验正在进行中，以期成为治疗宫颈癌的一个新方向。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌的治疗进展

伴随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)这一类靶向表观遗传调控机制的药物的创新发展,乳腺癌患者的治疗格局正在被逐渐改变。无论是激素受体(hormone receptor,HR)阳性且人表皮生长因子受体2(hu⁃man epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性乳腺癌患者还是三阴性乳腺癌(triple⁃negative breast cancer,TNBC)患者,都能够从HDACi联合治疗方案中取得可观的临床获益。文章围绕HDACi这一类药物,总结其在乳腺癌各个分子亚型中应用的研究进展,特别是总结了中国人群的治疗现状,对未来联合用药方案合理布局的探索进行综述。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制

目的 探索组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对凋亡蛋白Caspase-9/Caspase-3的表达和慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制。方法 将雄性C57小鼠随机分为正常组(control组)、慢性间歇性低氧组(CIH组)和SAHA干预组(CIH+SAHA组),将CIH+SAHA组与CIH组小鼠放入低氧仓内进行间歇性低氧处理,每天8 h,持续4周,从第3周起,每日造模前给予实验小鼠腹腔注射SAHA 50 mg/(kg·d),给药持续2周。实验第4周后,测量小鼠体质量,然后处死小鼠,HE染色观察肝组织形态学变化,测定血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平,Western blot检测小鼠肝组织中裂解型胱天蛋白酶3(c-Caspase-3)和Caspase-9的蛋白水平,TUNEL试剂盒检测小鼠肝组织细胞凋亡情况。结果 与control组相比,间歇性低氧4周后,CIH组小鼠肝指数显著升高且肝组织损伤明显,肝组织细胞凋亡相关蛋白Caspase-9和c-Caspase-3的表达水平显著增高,肝组织细胞凋亡比例增加(P<0.05);与CIH组相比,CIH+SAHA组肝指数、ALT、AST水平以及Caspase-9和c-Caspase-3蛋白表达水平、肝组织细胞凋亡指标降低(P<0.05)。结论 SAHA可能通过抑制凋亡相关蛋白Caspase-9/Caspase-3,进而改善慢性间歇性低氧引起的小鼠肝损伤。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在牙源性干细胞成骨和成牙本质分化中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可使组蛋白去乙酰化,与DNA结合更加紧密,从而发挥抑制基因转录的作用。相反,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)有利于染色质松弛,使各种转录因子与DNA特异性结合,发挥激活转录基因的作用。牙源性干细胞(DSCs)是人成体干细胞,此类细胞具有取材时损伤小和免疫排斥反应低等特点,在成骨、成牙本质等分化过程中是极其重要的种子细胞。大量研究表明,HDACs及HDACis两者在细胞分裂分化、信号转导、调控细胞炎症等多种生命过程中共同发挥作用。本文对组蛋白修饰中HDACs以及HDACis在DSCs成骨和成牙本质分化中的研究进展进行综述,旨在为研究HDACs及HDACis之间的相互作用,并有望对DSCs治疗牙齿及骨损伤的临床应用提供参考。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在急性髓系白血病中的应用

急性髓系白血病(AML)是造血干/祖细胞恶性克隆性疾病,以骨髓、血液和其他组织中髓系起源的异常原始细胞增殖为特征。“3+7”诱导方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)一直是治疗AML的基石,但仍有部分AML患者无法耐受强化疗或完全缓解后复发,目前AML的总体疗效仍不乐观。因此,寻找新药物以提高AML患者疗效具有重要的临床意义。越来越多的研究证明,表观遗传对AML的发生、发展起重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是表观遗传修饰的分子靶向药物,可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,上调组蛋白赖氨酸的乙酰化水平,目前已应用于AML临床研究中,在联合治疗中显现出良好的耐受性与治疗效果。本综述介绍了HDAC和HDACi的分类依据以及在临床上的应用,阐述了伏立诺他、贝利司他、帕比司他、戊丙酸、恩替诺特、西达本胺等6种HDACi在AML中的临床前研究结果和临床应用研究进展,讨论了HDACi与其他抗癌药物联用在AML中的作用机制,并对HDACi今后的发展提出了建议,期望为临床治疗AML提供参考。

组蛋白脱乙酰基酶4、纤维蛋白原/白蛋白比值在非小细胞肺癌中的诊断及预后价值

目的探讨组蛋白脱乙酰基酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)、纤维蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio,FAR)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者循环中的水平及预后价值,以及二者联合的诊断价值。方法应用酶联免疫吸附法测定117例NSCLC患者(肺癌组),50例肺部良性疾病者(参照组),50例健康体检者(健康对照组)血清HDAC4水平,并检测三组纤维蛋白原、白蛋白、癌胚抗原等水平,比较三组HDAC4、FAR水平的差异性,分析HDAC4、FAR与临床特征之间的关联及两者在NSCLC中的诊断及预后价值。结果FAR、HDAC4在NSCLC患者循环中水平明显高于参照组及对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,HDAC4、FAR与TNM分期和肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移呈正相关(P<0.05)。HDAC4联合FAR在非小细胞诊断中AUC为0.782,敏感性59%,特异性96%。生存分析表明较高的HDAC4、FAR预示着更短的无进展生存期(progression-free survival,PFS)(log-rank检验,P<0.05)。多因素分析结果显示HDAC4、FAR、远处转移、手术治疗是影响NSCLC患者预后(PFS)的独立危险因素(P<0.05)。结论HDAC4、FAR在NSCLC患者循环中升高,HDAC4联合FAR在肺癌诊断中有较好的临床参考价值,且较高HDAC4、FAR的NSCLC患者预后较差,二者有望作为评价NSCLC患者预后的指标。

新型抗肿瘤药组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床研究进展

组蛋白脱乙酰基酶是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶。它们参与染色体结构的修饰和改造,调节基因转录以及肿瘤抑制因子p53、热休克蛋白90和α-微管蛋白等一些重要蛋白质和细胞因子的活性,对肿瘤发生起到关键作用,是近年来抗肿瘤药物设计的新靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能有效抑制癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡,一些在体内和体外活性较好的HDACi已进入临床试验。本文综述了目前在临床研究中的HDACi的结构特点、活性评价和治疗作用。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用

组蛋白的乙酰化状态调控DNA转录从而影响基因的表达水平。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）可降低组蛋白乙酰化，引起DNA-组蛋白复合物压缩。这种压缩可以阻碍基因转录，抑制细胞分化。HDAC抑制剂可以解除DNA-组蛋白复合物压缩，从而促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。在此过程中，HDAC抑制剂也影响非组蛋白的乙酰化状态和功能。HDAC抑制剂在多种肿瘤中不仅单独使用具有显著的抗肿瘤效应，在联合应用中也具有重大意义。

几丁质脱乙酰酶的生物学功能、三维结构及其抑制剂的研究进展

由于农用化学品存在靶标有限性和耐药性等问题,新靶标的开发成为农药研发的重中之重。几丁质是昆虫表皮和真菌细胞壁的主要组成成分,具有重要的生物学功能。几丁质脱乙酰酶(chitin deacetylase,CDA)可将几丁质脱乙酰化为壳聚糖,这一过程除了影响昆虫体壁和真菌细胞壁的形成外,还可调控昆虫的生长发育或决定病原菌的致病性。越来越多的研究表明,CDA有望成为新农药创制的候选靶标。本文介绍了CDA作为作物保护潜在靶标的研究进展,主要综述了当前不同来源CDA的生化功能、晶体结构、酶与底物的结合模式和以及近年来已报道的以CDA为靶标的抑制剂的研究进展,可为以几丁质脱乙酰酶为靶标的抑制剂的筛选以及新型农药的开发提供指导。

新型脱甲基酶抑制剂氯氟醚菌唑对水稻恶苗病致病菌藤仓镰孢菌的抑菌活性

水稻恶苗病是水稻生产中的重要种传真菌病害,其在我国的主要致病菌为藤仓镰孢菌Fusarium fujikuroi。本研究采用菌丝生长速率法和孢子萌发法,测定了102株藤仓镰孢菌对新型脱甲基酶抑制剂氯氟醚菌唑的敏感性,明确了其敏感性分布,同时测定了氯氟醚菌唑对藤仓镰孢菌菌丝和孢子形态、细胞膜通透性、细胞壁和细胞膜完整性、麦角甾醇和毒素合成的影响。结果表明:氯氟醚菌唑对藤仓镰孢菌菌丝生长和孢子萌发的EC50值范围分别在0.0305~0.7579μg/mL和0.1091~1.6870μg/mL,平均EC50值分别为(0.2469±0.0167)μg/mL和(0.6397±0.0324)μg/mL。此外,用EC50浓度的氯氟醚菌唑处理,可使藤仓镰孢菌菌丝扭曲破裂、孢子皱缩扁平,可破坏菌丝细胞壁和细胞膜完整性,显著降低了麦角甾醇含量,影响毒素合成。研究结果证实了氯氟醚菌唑对藤仓镰孢菌的生物活性,可为水稻恶苗病的田间防治以及氯氟醚菌唑的科学合理使用提供依据。