胃癌组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化修饰相关长链非编码RNA预后模型的构建与验证

目的 探索胃癌组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化(trimethylation of lysine 4 on histone H3,H3K4me3)修饰相关长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)特征,构建相关预后模型并预测胃癌免疫治疗疗效。方法 从癌症基因组图谱数据库下载胃癌相关转录组测序数据和对应的患者临床资料,通过构建H3K4me3相关调节因子基因与LncRNA的共表达网络识别H3K4me3修饰相关LncRNA,并将癌症基因组图谱数据库中370例符合筛选标准的胃癌患者样本(整体组)按1:1随机抽样划分为训练组(n=185)和验证组(n=185)。随后基于单因素Cox回归、Lasoo回归分析构建H3K4me3相关LncRNA预后风险评分模型并进行内部验证。Kaplan-Meier生存分析和受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)被用于验证模型的预测性能。通过单因素和多因素Cox回归分析评估风险评分等临床指标的预后预测价值。结合风险评分、年龄和肿瘤TNM分期构建预测胃癌患者总生存率的列线图模型,ROC曲线与校准图被用于评估列线图的预测准确性。借助共识聚类识别异质性聚类亚群并进行免疫治疗疗效预测。结果 基于共表达网络关系识别了14个具有预后价值的H3K4me3相关LncRNA并构建了相关风险模型及评价体系。根据训练组预后风险评分模型获得的中位风险评分将训练组、验证组和整体组胃癌患者划分为高、低风险,Kaplan-Meier生存曲线显示低风险患者的总体生存情况要优于高风险患者(P<0.05)。此外,该模型在训练组中预测胃癌患者1、3、5年总生存率的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.708、0.730、0.770,在验证组中分别为0.690、0.648、0.713,而在整体组中分别为0.697、0.670、0.724。多因素Cox回归分析显示基于H3K4me3相关LncRNA构建的风险评分模型是预测胃癌患者预后的独立因素(P<0.001)。构建的列线图预测胃癌患者1、2、3年总生存率的AUC分别为0.727、0.780、0.717,且其校准曲线与理想曲线相接近。基于共识聚类算法进一步识别了2种具有异质性免疫特征的H3K4me3-LncRNA亚群,其中亚组Ⅱ具有更高的免疫细胞浸润水平和更强的免疫应答潜力,并对5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等显示出更高的药物敏感性,而亚组Ⅰ则可能对磷脂酰肌醇3-激酶特异性抑制剂具有更高的敏感性。结论 本研究构建了一个H3K4me3-LncRNA风险评分模型以预测胃癌患者的预后,并揭示了其异质性微观特征及在预测免疫治疗疗效方面的潜在价值。

组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A在中枢神经系统疾病中的作用

组蛋白甲基化修饰是表观遗传的重要机制之一,最近研究发现组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A(KDM5A)在个体发育、组织分化和肿瘤发生发展等过程中发挥重要的调控作用。成年动物大部分脑区已经失去神经发育功能,但是最新单细胞测序技术和精神疾病的动物模型研究揭示动物脑内KDM5A表达改变与神经疾病发生相关,提示KDM5A是探究脑疾病潜在的靶分子。本文从KDM5A分子结构、表达调控通路等方面总结最新进展,从而为后续其他中枢神经系统疾病研究提供参考。

三阴性乳腺癌组织H3K4me3、H3K9ac表达与临床病理特征和预后的关系

目的探讨三阴性乳腺癌(TNBC)组织组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化(H3K4me3)、组蛋白H3第9位赖氨酸残基乙酰化(H3K9ac)表达与临床病理特征和预后的关系。方法选择TNBC患者145例,收集术中切除的TNBC组织,采用免疫组化法检测H3K4me3、H3K9ac和Ki-67表达,分析TNBC组织H3K4me3、H3K9ac表达与临床病理特征、Ki-67表达强度以及预后的关系。结果145例份TNBC组织中,H3K4me3高表达84例份、低表达61例份,H3K9ac高表达78例份、低表达67例份。TNBC组织H3K4me3、H3K9ac表达均与T分期、N分期和组织分化程度有关(P均<0.05),而与年龄、绝经状态、肿瘤直径、病理类型无关(P均>0.05)。随着Ki-67表达强度增加,TNBC组织H3K4me3、H3K9ac阳性表达逐渐增多(P均<0.05)。TNBC组织H3K4me3高表达者与低表达者3年累积生存率分别为60.7%、78.7%,H3K9ac高表达者与低表达者3年累积生存率分别为58.3%、82.0%,TNBC组织H3K4me3、H3K9ac高表达者3年累积生存率均显著低于其低表达者(P均<0.05)。结论TNBC组织H3K4me3、H3K9ac高表达,其高表达与肿瘤侵袭、转移以及患者预后不良密切相关。

职业性铝接触工人认知功能与H3K4me3和BDNF的关系

目的探讨职业性铝接触对工人认知功能影响及其与外周血淋巴细胞组蛋白H3赖氨酸残基4位点三甲基化修饰（H3K4me3）、血浆脑源性神经生长因子（BDNF）蛋白水平的关系。方法于2015年9月，采用整群抽样的方式，选择山西某铝厂235例男性工人作为研究对象。采用简短精神状态量表（MMSE）、画钟试验（CDT）、数字广度测验[DST，包括正序测试（DSFT）和倒序测试（DSBT）]、物体记忆测验（FOME）、言语流畅性测验（VFT）等进行调查，收集研究对象的一般情况并进行认知功能评分；采用石墨炉原子吸收法测定血铝含量，以血铝水平的肘（P25，P75）分为低、中、高血铝组；酶联免疫吸附试验（ELISA）方法定量检测外周血淋巴细胞中H3K4me3水平和血浆BDNF蛋白水平。结果工人血铝水平M（P25，P75）为134．36（100．14，178．96）μg/L。高血铝组工人MMSE、DSFF、DSBT、DST平均得分分别为27．98±1．53、9．19±2．00、6．08±1．63、15．27±3．11，均低于低血铝组（28．83±1．25、10．64±2．87、7．19±3．07、17．81±4．72），差异均有统计学意义（均P〈0.05）。3个血铅组工人的CDT、FOME、VFT平均得分比较，差异均无统计学意义（均P〉0．05）。高血铝组工人外周血淋巴细胞H3K4me3水平为（18．45±9．81）ng/μg Pro、血浆BDNF蛋白水平为（26．07±10．18）ng／ml，均分别低于低血铝组[（23．76±9．89）ng/μg Pro、（31．66±9．24）ng/ml]，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。Spearman秩相关分析结果显示，H3K4me3、BDNF、MMSE、DSFT和DST与血铝水平之间存在负相关（rs=-0．307、-0．214、-0．252、-0．197和-0．181，均P〈0.01）。结论长期职业性铝接触可能引起认知功能改变，并伴随外周血淋巴细胞H3K4me3水平和血浆BDNF蛋白表达降低。

西藏地区脑膜瘤临床病理观察

目的 探讨西藏地区藏族人群脑膜瘤的临床病理特征和免疫组织化学的表达情况,旨在提高对脑膜瘤的认识。方法 回顾性分析西藏自治区人民医院2013年4月至2021年3月病理存档的116例脑膜瘤患者的临床和病理资料,全部病例均进行组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)、黏蛋白4(MUC4)、生长抑素受体2(SSTR2)、孕激素受体、上皮细胞膜抗原、胶质纤维酸性蛋白、波形蛋白、S-100、P53、Ki-67免疫组织化学染色,显微镜下进行病理形态学观察和染色结果评估。结果 共116例脑膜瘤患者,男∶女比例为1.0∶2.6,年龄4~73岁;临床症状主要表现为头痛。影像学检查显示114例为单发病灶、2例为多发病灶;108例位于颅内、8例位于椎管;肿瘤最大径0.3~10.0 cm,平均(5.7±2.2) cm。显微镜下分级和组织学类型方面:111例为WHOⅠ级,其中纤维型(53例)、脑膜上皮细胞型(20例)、过渡型(24例)和砂砾体型(10例)多见;4例为WHOⅡ级(3例为非典型脑膜瘤、1例为透明细胞型);1例为WHOⅢ级(乳头型)。免疫组织化学方面:9例(9/116,7.8%)H3K27me3表达缺失,64例(64/116,55.2%)MUC4阳性,101例(101/116,87.1%)SSTR2阳性。80例有随访结果,71例无复发、9例复发。结论 脑膜瘤是西藏地区病理存档资料中最常见的中枢神经系统肿瘤,以中年女性患者多见,颅内上矢状窦旁、大脑镰旁和大脑凸面占位为主。WHOⅠ级的纤维型脑膜瘤最多见,WHOⅡ和Ⅲ级的脑膜瘤少见。MUC4在脑膜上皮细胞型和过渡型脑膜瘤中表达率较高,在纤维型中表达率偏低;H3K27me3表达缺失可能与预后无相关性。