细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效,已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案,在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展,疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素,目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性,其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结,并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展

激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。

细胞周期蛋白依赖性激酶4在胶质瘤中的表达及临床意义

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在胶质瘤中的表达及临床意义。方法对基因型-组织表达(GTEx)、癌症基因组图谱(TCGA)和中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库中的资料进行挖掘和分析,提取胶质瘤中CDK4的RNA转录组数据。比较胶质瘤组织和正常脑组织中CDK4 mRNA表达水平,分析CDK4表达水平与胶质瘤分级的关系。根据TCGA和CGGA数据库中CDK4表达水平中位数,将患者分为CDK4高表达组与CDK4低表达组,比较两组患者的生存情况。采用Cox回归模型分析胶质瘤患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析CDK4对胶质瘤患者预后的预测价值,构建列线图,并进行验证。根据TCGA数据库中CDK4表达水平中位数,将患者分为CDK4高表达组与CDK4低表达组,对两组患者进行差异基因分析,对差异基因进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。结果胶质瘤组织中CDK4 mRNA表达水平明显高于正常脑组织(P﹤0.01)。CDK4表达水平与胶质瘤分级呈正相关。CDK4高表达组胶质瘤患者的总生存期短于CDK4低表达组。CDK4表达水平是胶质瘤患者预后的独立影响因素(P﹤0.01),对胶质瘤患者预后具有较好的预测效能。GO富集分析显示,差异基因与有丝分裂、离子通道、跨膜转运等有关,KEGG富集分析显示,差异基因主要富集于神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、环腺苷酸(cAMP)信号通路、细胞周期通路等。结论CDK4基因在胶质瘤的诊断和临床治疗中具有重要意义。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利在肿瘤治疗中的研究进展

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4和CDK6可促进细胞进入S期,在肿瘤细胞增殖过程中起关键作用。阿贝西利作为一种新型的CDK4/6抑制剂,通过抑制CDK4/6的活性有效抑制肿瘤细胞的增殖。将阿贝西利作为一线治疗药物与内分泌治疗联合应用,可显著改善激素受体阳性晚期乳腺癌患者的预后。随着临床研究的不断进展,阿贝西利在胃癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中显示出令人鼓舞的效果。本文综述阿贝西利的作用机制及其在不同恶性肿瘤治疗中的研究进展,以期提供更深入的认识。

脾相关酪氨酸激酶、蛋白激酶B、真核翻译起始因子4E、细胞周期蛋白依赖性激酶4在胃癌及癌前病变中的表达及相关性

目的探讨脾相关酪氨酸激酶(SYK)、蛋白激酶B(AKT)、真核翻译起始因子4E(EIF4E)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在胃癌及癌前病变中的表达及相关性。方法收集90例患者的胃黏膜组织进行蛋白质印迹实验,其中癌旁正常组织30例,萎缩性胃炎组织30例,胃癌组织30例。另收集胃癌组织、萎缩性胃炎组织、癌旁正常组织存档蜡块各30例进行免疫组化实验。分别采用蛋白质印迹法和免疫组化法检测各组织中SYK、AKT、EIF4E、CDK4表达情况。分析萎缩性胃炎组织与胃癌组织中SYK、AKT、EIF4E、CDK4的相关性。结果癌旁正常组织中SYK蛋白表达水平及阳性表达率均高于萎缩性胃炎组织,萎缩性胃炎组织中SYK蛋白表达水平及阳性表达率均高于胃癌组织;癌旁正常组织中AKT、EIF4E、CDK4蛋白表达水平及阳性表达率均低于萎缩性胃炎组织,萎缩性胃炎组织中AKT、EIF4E、CDK4蛋白表达水平及阳性表达率均低于胃癌组织,差异均有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关分析结果显示,胃癌组织和萎缩性胃炎组织中SYK与AKT、EIF4E、CDK4表达均呈负相关(P<0.05),AKT、EIF4E、CDK4三者表达均呈正相关(P<0.01)。结论SYK、AKT、EIF4E、CDK4可能通过相互作用共同参与了胃癌的发生,其可能的机制与磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/AKT信号通路有关。SYK、AKT、EIF4E、CDK4有希望成为胃癌诊断和防治的靶标,检测SYK、AKT、EIF4E、CDK4对胃癌诊断、早期治疗及预防具有重要价值。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析

目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共纳入12篇符合纳入与排除标准的文献,涉及13例患者,包括美国3例,日本3例,印度2例,以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例;均为女性患者,年龄在43~89岁之间;所使用的CDK4/6抑制剂类药物包括哌柏西利(8例)、阿贝西利(3例)、瑞博西利(2例)。患者用药后发生肺毒性的时间在1周~15个月不等,多数患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院,其肺毒性主要表现为间质性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、纵隔和肺门结节样反应、药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、组织性肺炎等。其治疗时长最短为3周,最长为6个月,治疗措施包括停药、静脉使用抗菌药物、静脉使用全身类固醇、吸氧等;治疗后8例患者好转或康复,5例患者因病情恶化死亡。1例患者再次使用该类药物后又出现肺毒性,须永久停止使用该类药物。结论CDK4/6抑制剂相关肺毒性有导致死亡的可能,临床须早期判断、及时停药,并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。

ki-67、细胞周期蛋白依赖性激酶4在胆脂瘤型中耳乳突炎中的表达及意义

目的探讨ki-67、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在中耳继发胆脂瘤上皮中的表达,研究它们在胆脂瘤型中耳乳突炎中的作用。方法利用免疫组化的方法,检察32例胆脂瘤上皮和11例正常外耳道皮肤中的ki-67、CDK4蛋白的表达情况。结果ki-67在胆脂瘤上皮和外耳道皮肤中均为阳性表达,阳性细胞率分别为33.2%±13.2%、14.5%±4.9%,两组之间的差异具有显著性(P<O.05);CDK4在胆脂瘤上皮和外耳道皮肤中阳性细胞率分别为35.6%±14.6%、13.6%±5.1%,两组之间的差异具有显著性(P=O.001)。结论ki-67和CDK4在胆脂瘤上皮表达增高。

细胞增殖抗原标记物Ki-67和细胞周期依赖性激酶4在子宫内膜腺癌中的表达及意义

目的:探讨细胞增殖抗原标记物Ki-67和细胞周期依赖性激酶4(CDK4)在子宫内膜腺癌中的表达及临床意义。方法:采用免疫组化SP法检测44例子宫内膜腺癌中Ki-67和CDK4蛋白表达。结果:44例子宫内膜腺癌中Ki-67表达阳性率为54.54%,Ki-67阳性表达与子宫内膜腺癌的分期、浸润深度和淋巴结转移呈正相关(P<0.05),CDK4在子宫内膜腺癌中的阳性表达率为61.36%,CDK4阳性表达与子宫内膜腺癌的浸润深度和临床分期呈正相关(P<0.05)。结论:Ki-67及CDK4在子宫内膜腺癌的发生发展中起重要作用,可作为判断子宫内膜腺癌恶性程度评估预后的临床参考指标。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂治疗激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性。方法回顾性收集2018年12月至2021年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院接受CDK4/6抑制剂(哌柏西利或阿贝西利)联合内分泌治疗的57例HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌患者,采集患者临床病理及治疗信息,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和不良反应。结果纳入研究的57例患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后,疗效达完全缓解0例、部分缓解19例、稳定33例、进展5例,ORR为33.3%(19/57),DCR为91.2%(52/57),中位PFS为15.2个月。治疗中患者的不良反应以血液系统毒性中白细胞减少[26.3%(15/57)]、中性粒细胞减少[26.3%(15/57)]最为常见。其他不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常、乏力、脱发、口腔炎等。结论晚期HR+/HER-2阴性乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床效果较好,不良反应可控,耐受性良好。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌研究进展

生长信号过表达和细胞周期调控点缺失是肿瘤细胞生长的重要特征。在肿瘤治疗方面,通过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂重建细胞周期调控极具吸引力。目前,已有3种选择性靶向CDK4/6抑制剂被研发。本文总结了CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展,以期进一步认识和应用CDK4/6抑制剂。

番茄红素上调细胞周期素依赖性激酶4和细胞周期素D1的表达促进人外周血内皮祖细胞周期进展

目的探讨番茄红素对人外周血内皮祖细胞活性、周期调控的作用及其分子机制。方法体外原代培养人外周血内皮祖细胞,采用噻唑蓝法、流式细胞仪、逆转录聚合酶链反应、实时聚合酶链反应和Western blot方法检测番茄红素对内皮祖细胞活性、细胞周期分布的影响及细胞周期相关蛋白细胞周期素依赖性激酶4和细胞周期素D1的表达情况。结果噻唑蓝比色实验显示,不同浓度(0.01、0.1、1μmol/L)番茄红素能显著增加内皮祖细胞的生长能力,且呈一定的量效与时效关系;流式细胞仪分析显示,番茄红素呈浓度依赖性使内皮祖细胞的G0/G1期细胞比例减少,S期细胞比例增多;逆转录聚合酶链反应、实时聚合酶链反应和Western blot分析表明,番茄红素呈浓度依赖性使内皮祖细胞中细胞周期素依赖性激酶4和细胞周期素D1表达上调。结论番茄红素对内皮祖细胞的促进生长作用,可能与上调细胞周期素依赖性激酶4、细胞周期素D1的表达,使G0/G1期细胞比例减少有关。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6通过与细胞周期蛋白D结合,参与DNA的复制和细胞分裂,控制细胞从第一个生长阶段转变至合成阶段,在细胞周期控制中起着关键作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白信号通路的激活有助于肿瘤细胞增殖,因此CDK4/6成为抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。本文概要介绍CDK4/6抑制剂的作用机制及其临床研究进展。

蛙皮素对人胰腺癌细胞系CFPAC-1细胞周期蛋白D_1/细胞周期蛋白依赖性激酶4的影响

背景:胃肠激素蛙皮素作为一种强有力的有丝分裂原,能刺激多种正常和肿瘤组织生长。目的:探讨蛙皮素对人胰腺癌细胞系CFPAC-1的促生长作用及其对细胞周期调控因子细胞周期蛋白(cyelin)D_1和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4的调节作用,以及蛙皮素促生长作用的机制。方法:用四唑蓝(MTT)比色法作为增殖指标,研究蛙皮素对CFPAC-1细胞生长的影响。用流式细胞仪观察蛙皮素对CFPAC-1细胞cyclin D_1表达的影响。用Western印迹和增强化学发光法(ECL)自显影观察蛙皮素对CFPAC-1细胞CDK4蛋白表达的影响。结果:一定浓度的蛙皮素对CFPAC-1细胞的生长具有促进作用,以1×10^(-10)mol/L蛙皮素的促生长作用最为明显(MTT OD_(570nm):蛙皮素1×10^(-10)mol/L组和对照组分别为0.652±0.155和0.359±0.109,n=3,P=0.002)。流式细胞仪检测发现,1×10^(-10)mol/L蛙皮素作用30min对CFPAC-1细胞cyclin D_1的表达有促进作用,但无显著统计学差异(P>0.05)。Western印迹和ECL自显影结果表明,1×10^(-10)mol/L蛙皮素作用15min可使CFPAC-1细胞CDK4蛋白表达升高,而后逐渐下降。结论:蛙皮素对CFPAC-1细胞的促生长作用部分是通过蛙皮素介导的细胞周期调控因子cyclin D_1/CDK4蛋白表达升高,从而促进细胞周期进展而实现的。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关颌骨坏死不良事件信号挖掘与重构

目的 挖掘美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂与颌骨坏死(ONJ)的关联性信号,为临床安全用药提供参考。方法 使用OpenVigil 2.1药物警戒分析工具提取FAERS数据库中2004年1月至2022年9月的CDK4/6抑制剂ONJ不良事件信号,采用报告比值比(ROR)法、比例报告比(PRR)法评价CDK4/6抑制剂与ONJ的关联性,并利用布尔代数函数对信号进行重构,以评估作为假信号的可能性。结果 共筛选出12 645份ONJ不良事件报告,其中225份与CDK4/6抑制剂相关。3种CDK4/6抑制剂中除阿贝西利外,哌柏西利[ROR=2.47,95%CI(2.11,2.89);PRR=2.46,χ^(2)=135.24]及瑞博西利[ROR=3.80,95%CI(2.90,4.96);PRR=3.78,χ^(2)=107.48]初步信号检测结果显示与ONJ均存在显著相关性;去除伴随药物中与ONJ存在显著关联性的双膦酸盐、地诺单抗报告后,哌柏西利[ROR=0.50,95%CI(0.35,0.71);PRR=0.50,χ^(2)=14.95]和瑞博西利[ROR=0.38,95%CI(0.16,0.91);PRR=0.37,χ^(2)=4.55]信号强度均低于检测阈值。双膦酸盐和地诺单抗去除含有CDK4/6抑制剂报告前后与ONJ的信号强度均无显著变化。结论 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂与ONJ相关的信号不排除为假阳性的可能。

三氯化镧对CBRH-7919细胞细胞周期素D_1和周期素依赖性激酶4蛋白表达的影响(英文)

背景:国内外多年的研究表明稀土化合物在体内、外均具有明显的抑瘤性能。目的:观察三氯化镧对大鼠肝癌细胞细胞周期素D1和周期素依赖性激酶4蛋白表达的影响。设计:对照观察。单位:吉林大学第一临床医院肾病科。材料:实验于2002-06/2003-07吉林大学基础医学院组织胚胎教研室细胞培养室完成。CBRH-7919细胞按三氯化镧剂量不同分为4组,即空白对照组,0.01,0.1,1.0mmol/L三氯化镧组,每组分别培养1,3,5d,每组细胞各接种6复孔。方法:以体外培养大鼠肝癌细胞株CBRH-7919为研究对象,给予0.01,0.1,1.0mmol/L三氯化镧,培养后1,3,5d观察CBRH-7919细胞生长变化。①运用流式细胞术计算各期细胞所占比例。②四甲基偶氮唑蓝实验测定各孔吸光度值(A值)。③免疫细胞化学检测与G1期调控有关的细胞周期素D1和周期素依赖性激酶4的变化情况。主要观察指标:CBRH-7919细胞在不同剂量和不同培养时间的细胞周期素D1和周期素依赖性激酶4的表达情况。结果:①三氯化镧对CBRH-7919细胞生长的作用:0.1,1.0mmol/L三氯化镧组培养后3,5d吸光度值低于空白对照组(3d分别为1.140±0.070,0.706±0.092,1.461±0.087;5d分别为1.888±0.020,0.625±0.037,2.544±0.032),差异有显著性意义(P<0.05,0.001)。②三氯化镧对CBRH-7919细胞G0/G1期百分率的影响:1.0mmol/L三氯化镧组培养后1,3,5dG0/G1期细胞百分率高于空白对照组[分别为(60.70±0.20)%,(39.49±0.67)%;(61.66±0.97)%,(45.56±1.00)%;(69.92±0.18)%,(49.24±0.27)%],差异有显著性意义(P<0.01,0.001);0.1mmol/L三氯化镧组培养后5dG0/G1期细胞百分率高于空白对照组[分别为(58.88±0.73)%,(49.24±0.27)%],差异有显著性意义(P<0.05)。③三氯化镧对CBRH-7919细胞细胞周期素D1和细胞周期素依赖性激酶4阳性表达的影响:0.1,1.0mmol/L三氯化镧组培养后1d细胞周期素D1和细胞周期素依赖性激酶4表达(A)明显低于空白对照组(分别为562±35,453±22,860±82;705±84,680±28,762±16),差异有显著性意义(P<0.05,0.01,0.001)。结论:三氯化镧可通过下调细胞周期素D1和周期素依赖性激酶4,使肿瘤细胞从G1期进入S期受阻,从而抑制CBRH-7919细胞的生长。

增殖细胞核抗原和细胞周期素D依赖性激酶4在乳房外Paget病中的表达和意义

乳房外Paget病（extramammary Paget’sdisease，EMPD）又称乳房外湿疹样癌，是一种少见的恶性皮肤肿瘤，其发病机制尚不完全清楚。细胞周期调控异常是细胞癌变的重要机制之一。CDK4即细胞周期素D依赖性激酶4，是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin—dependent kinases，CDKs）家族成员之一，是细胞周期G1期的正调控因子。哺乳动物细胞增生及分化的调节大部分发生于细胞周期G0/G1期和（或）G1/S期的转变时期，

葡萄糖6-磷酸脱氢酶调控细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白依赖性激酶2促进细胞增殖及其在肾透明细胞癌中的预后价值

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是一种转移率高、预后差的细胞代谢性疾病,对其有效诊疗及预后分子标志物的研究十分重要。葡萄糖6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD)在ccRCC中高表达,并提示患者不良预后,其促进ccRCC细胞增殖的分子机制有待进一步揭示。本研究发现,降低G6PD可抑制细胞周期G_(1)/S期转化并显著抑制ccRCC细胞增殖。G6PD可在细胞水平调控G_(1)/S期转化及增殖相关因子Cyclin D1,CDK4,CDK6,Cyclin E1和CDK2基因表达。TCGA数据库分析结果表明,ccRCC中Cyclin D1,Cyclin E1和CDK2的mRNA水平显著升高,而CDK4表达无明显差异,CDK6表达却显著降低。相关性分析结果显示,G6PD与Cyclin D1呈显著负相关(P<0.0001),G6PD与CDK4,CDK6之间无显著相关性(P>0.05),G6PD与Cyclin E1(P<0.0001)以及CDK2(P<0.05)显著正相关。进一步免疫组化检测结果表明,Cyclin E1和CDK2在ccRCC肿瘤组织中表达显著升高。生存预后分析结果显示,Cyclin D1高表达提示ccRCC患者整体预后更为良好,CDK4和CDK6表达水平在ccRCC患者总生存率预测中无意义;而Cyclin E1和CDK2高表达均可提示ccRCC患者预后不良。进一步细胞水平检测发现,Cyclin E1、CDK2表达降低可显著逆转G6PD促进ccRCC细胞增殖的能力。综上,与增殖相关因子Cyclin D1,CDK4和CDK6相比,G6PD有可能通过促进Cyclin E1和CDK2表达升高而发挥促进ccRCC肿瘤细胞增殖的作用,并且这3者的异常高表达有望成为ccRCC患者不良预后的独立生存预测因素。

细胞周期依赖性激酶4(Cdk4)在肿瘤发生发展中的作用

细胞周期依赖性激酶4(cdk4)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员,调控细胞周期G1期的进程。Cdk4与周期蛋白D(cyclin D)结合形成复合物,在G1期的演进中起重要作用,一旦出现失调就可能导致癌症的发生,并且也有一系列的内在和外在的信号调控着这个复合物。Cdk4以及它的调控因子在肿瘤的发生和转移中都显示了重要的作用。

口腔扁平苔癣中细胞周期素和细胞周期蛋白依赖性激酶4表达的定量分析

目的检测扁平苔癣中细胞周期素和细胞周期蛋白依赖性激酶 4的表达 ,探讨其在扁平苔癣中的作用及意义。方法选取 31例扁平苔癣 ,其中非糜烂型 2 0例 ,糜烂型 1 1例 ,另取 1 0例正常口腔粘膜作对照研究。应用免疫组化SP方法和原位杂交技术检测 31例扁平苔癣和 1 0例对照的正常口腔粘膜CyclinD1蛋白及其mRNA和CDK4蛋白的表达。结果非糜烂型和糜烂型扁平苔癣中CyclinD1蛋白及其mRNA的表达均显著高于对照的口腔粘膜 (P <0 0 1 )。CDK4的表达在非糜烂型、糜烂型和对照的口腔粘膜各组之间均具有显著性差异 (P <0 0 1 )。CyclinD1蛋白及其mRNA的表达呈显著的正相关关系 (P <0 0 1 )。