细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展

激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。

细胞周期蛋白依赖性激酶16(CDK16)与细胞增殖指标Ki67在食管鳞癌中的表达及意义

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶16(CDK16)及细胞增殖指标Ki67在人食管鳞癌组织中的表达及其生物学意义,并探讨二者在食管鳞癌中表达的相关性。方法采用免疫组织化学方法检测CDK16、Ki67蛋白在75例食管鳞癌/癌旁组织中的表达,使用数学统计分析软件分析这两种蛋白的表达与食管鳞癌临床病理特征之间的关系。结果 CDK16在食管鳞癌组织中的表达显著高于癌旁组织中的表达(P<0.05),CDK16的表达与食管鳞癌的分化程度、淋巴结转移及TNM临床分期密切相关(P<0.05),而与食管鳞癌患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤最大径及肿瘤的病理形态均无关(P>0.05)。另外,在食管鳞癌组织中,Ki67的表达与食管鳞癌的分化程度、淋巴结转移及TNM临床分期之间存在显著的相关性(P<0.05),且相关性分析显示,食管鳞癌中CDK16与Ki67二者的表达呈显著正相关(χ~2=24.36,P<0.001, Pearson列联系数=0.518)。结论 CDK16蛋白和Ki67蛋白在食管鳞癌中的表达明显升高,联合检测CDK16与Ki67的表达,可作为判断食管鳞癌恶性程度及评估患者预后水平的重要参考指标。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利在肿瘤治疗中的研究进展

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4和CDK6可促进细胞进入S期,在肿瘤细胞增殖过程中起关键作用。阿贝西利作为一种新型的CDK4/6抑制剂,通过抑制CDK4/6的活性有效抑制肿瘤细胞的增殖。将阿贝西利作为一线治疗药物与内分泌治疗联合应用,可显著改善激素受体阳性晚期乳腺癌患者的预后。随着临床研究的不断进展,阿贝西利在胃癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中显示出令人鼓舞的效果。本文综述阿贝西利的作用机制及其在不同恶性肿瘤治疗中的研究进展,以期提供更深入的认识。

葡萄糖6-磷酸脱氢酶调控细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白依赖性激酶2促进细胞增殖及其在肾透明细胞癌中的预后价值

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是一种转移率高、预后差的细胞代谢性疾病,对其有效诊疗及预后分子标志物的研究十分重要。葡萄糖6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD)在ccRCC中高表达,并提示患者不良预后,其促进ccRCC细胞增殖的分子机制有待进一步揭示。本研究发现,降低G6PD可抑制细胞周期G_(1)/S期转化并显著抑制ccRCC细胞增殖。G6PD可在细胞水平调控G_(1)/S期转化及增殖相关因子Cyclin D1,CDK4,CDK6,Cyclin E1和CDK2基因表达。TCGA数据库分析结果表明,ccRCC中Cyclin D1,Cyclin E1和CDK2的mRNA水平显著升高,而CDK4表达无明显差异,CDK6表达却显著降低。相关性分析结果显示,G6PD与Cyclin D1呈显著负相关(P<0.0001),G6PD与CDK4,CDK6之间无显著相关性(P>0.05),G6PD与Cyclin E1(P<0.0001)以及CDK2(P<0.05)显著正相关。进一步免疫组化检测结果表明,Cyclin E1和CDK2在ccRCC肿瘤组织中表达显著升高。生存预后分析结果显示,Cyclin D1高表达提示ccRCC患者整体预后更为良好,CDK4和CDK6表达水平在ccRCC患者总生存率预测中无意义;而Cyclin E1和CDK2高表达均可提示ccRCC患者预后不良。进一步细胞水平检测发现,Cyclin E1、CDK2表达降低可显著逆转G6PD促进ccRCC细胞增殖的能力。综上,与增殖相关因子Cyclin D1,CDK4和CDK6相比,G6PD有可能通过促进Cyclin E1和CDK2表达升高而发挥促进ccRCC肿瘤细胞增殖的作用,并且这3者的异常高表达有望成为ccRCC患者不良预后的独立生存预测因素。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂治疗激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性。方法回顾性收集2018年12月至2021年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院接受CDK4/6抑制剂(哌柏西利或阿贝西利)联合内分泌治疗的57例HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌患者,采集患者临床病理及治疗信息,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和不良反应。结果纳入研究的57例患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后,疗效达完全缓解0例、部分缓解19例、稳定33例、进展5例,ORR为33.3%(19/57),DCR为91.2%(52/57),中位PFS为15.2个月。治疗中患者的不良反应以血液系统毒性中白细胞减少[26.3%(15/57)]、中性粒细胞减少[26.3%(15/57)]最为常见。其他不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常、乏力、脱发、口腔炎等。结论晚期HR+/HER-2阴性乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床效果较好,不良反应可控,耐受性良好。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌研究进展

生长信号过表达和细胞周期调控点缺失是肿瘤细胞生长的重要特征。在肿瘤治疗方面,通过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂重建细胞周期调控极具吸引力。目前,已有3种选择性靶向CDK4/6抑制剂被研发。本文总结了CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展,以期进一步认识和应用CDK4/6抑制剂。

RNA干扰细胞周期蛋白依赖激酶6基因对尤文肉瘤细胞生物学行为的影响

背景与目的:细胞周期蛋白依赖激酶6(cyclin-dependent kinase 6,CDK6)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,有实验报道其在尤文肉瘤细胞中呈高表达,但在尤文肉瘤细胞中的生物学功能及相关机理仍不十分清楚。本研究旨在通过研究小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)沉默CDK6基因表达,探讨其对尤文肉瘤A673、SK-ES-1细胞生物学行为的影响。方法:将化学合成的CDK6-siRNA转染至A673及SK-ES-1细胞中,实时荧光定量PCR法检测转染前后细胞中CDK6 mRNA的表达;蛋白质印迹法(Western blot)检测转染前后细胞CDK6以及CDK6下游因子视网膜母细胞瘤基因(Rb)、磷酸化Rb(P-Rb)的蛋白表达;分别采用CCK-8法、流式细胞仪、Transwell肿瘤细胞迁移和侵袭实验检测细胞增殖、周期、凋亡、迁移以及侵袭能力的变化。结果:实时荧光定量PCR结果显示,CDK6-siRNA能够明显降低细胞CDK6的表达(P<0.01)。抑制CDK6表达后细胞的增殖速度明显减缓,细胞周期分布发生改变,G0/G1期细胞的比例上升,而S期细胞的比例下降,细胞的早期凋亡率明显升高(P<0.01)。各组细胞的迁移能力:untreated组、si-con组及si-CDK6组A673细胞的穿膜细胞数分别为(516.00±58.59)个、(534.00±124.77)个、(192.33±68.92)个,SK-ES-1细胞的穿膜数分别为(371.33±29.67)个、(363.33±60.28)个、(200.00±20.00)个,差异有统计学意义(P<0.01);各组细胞的侵袭能力:untreated组、si-con组及si-CDK6组A673细胞的穿膜细胞数分别为(251.00±42.93)个、(238.67±78.62)个、(94.67±23.03)个,SK-ES-1细胞的穿膜数分别为(310.00±35.36)个、(302.33±41.31)个、(105.00±54.08)个,差异有统计学意义(P<0.01)。Western blot检测结果显示,CDK6-siRNA能够明显降低细胞CDK6以及下游因子P-Rb的表达(P<0.01),但细胞总Rb表达量无明显变化。结论:针对CDK6基因的特异性小RNA干扰片段能够下调CDK6基因及蛋白的表达,并抑制尤文肉瘤细胞增殖、侵袭和迁移,诱导其凋亡。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6通过与细胞周期蛋白D结合,参与DNA的复制和细胞分裂,控制细胞从第一个生长阶段转变至合成阶段,在细胞周期控制中起着关键作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白信号通路的激活有助于肿瘤细胞增殖,因此CDK4/6成为抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。本文概要介绍CDK4/6抑制剂的作用机制及其临床研究进展。

兔抗细胞周期蛋白依赖激酶6(CDK6)抗体的制备及鉴定

目的 制备兔抗重组细胞周期蛋白依赖激酶6(CDK6)抗体并进行鉴定。方法 合成并构建pET21a(+)-CDK6重组质粒,将重组质粒转化至大肠杆菌BL21(DE3),经异丙基硫代-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导表达重组蛋白,经SDS-PAGE及Western blot法检测蛋白表达;用镍氮川三乙酸(Ni-NTA)亲和层析柱纯化,SDS-PAGE分析;纯化后的CDK6蛋白多部位、多次(隔周)免疫日本大耳白兔,分别于免疫的0、 2、 4、 6周取血,分离血清。采用间接ELISA检测效价,Western blot法、免疫荧光细胞化学染色和免疫组织化学染色法检测其特异性。结果 表达并获得高纯度的CDK6蛋白,制备了兔抗CDK6重组蛋白抗体,其效价达1∶30 000,能特异性识别宫颈癌细胞及宫颈癌组织中表达的CDK6蛋白。结论 成功制备了高效价、特异性强的兔抗CDK6抗体。

细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效,已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案,在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展,疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素,目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性,其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结,并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析

目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共纳入12篇符合纳入与排除标准的文献,涉及13例患者,包括美国3例,日本3例,印度2例,以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例;均为女性患者,年龄在43~89岁之间;所使用的CDK4/6抑制剂类药物包括哌柏西利(8例)、阿贝西利(3例)、瑞博西利(2例)。患者用药后发生肺毒性的时间在1周~15个月不等,多数患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院,其肺毒性主要表现为间质性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、纵隔和肺门结节样反应、药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、组织性肺炎等。其治疗时长最短为3周,最长为6个月,治疗措施包括停药、静脉使用抗菌药物、静脉使用全身类固醇、吸氧等;治疗后8例患者好转或康复,5例患者因病情恶化死亡。1例患者再次使用该类药物后又出现肺毒性,须永久停止使用该类药物。结论CDK4/6抑制剂相关肺毒性有导致死亡的可能,临床须早期判断、及时停药,并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。

GATA-6基因在一氧化氮—环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶信号通路抑制血管平滑肌细胞表型转化中的作用

目的探讨一氧化氮—环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶信号通路是否通过对GATA-6表达进行调节来抑制苯肾上腺素诱导的血管平滑肌细胞表型转化。方法组织贴块法原代培养Wistar大鼠血管平滑肌细胞。四甲基偶氮唑盐法测定血管平滑肌细胞的增殖,逆转录聚合酶链反应以及免疫印迹法测定GATA-6和平滑肌肌球蛋白重链的表达水平。结果一氧化氮供体S-亚硝基-N-乙酰青霉胺和环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶选择性环磷酸鸟苷类似物Sp-8-pCPT-cGMPs抑制苯肾上腺素诱导的血管平滑肌细胞增殖,但环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶拮抗剂Rp-8-pCPT-cGMPs促进血管平滑肌细胞增殖。S-亚硝基-N-乙酰青霉胺和Sp-8-pCPT-cGMPs促进GATA-6和平滑肌肌球蛋白重链mRNA和蛋白质的表达,而Rp-8-pCPT-cGMPs则降低其表达水平。结论一氧化氮—环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶信号通路在转录水平和翻译水平促进GATA-6和平滑肌肌球蛋白重链的表达,进而参与维持血管平滑肌细胞分化表型。

细胞周期依赖性蛋白激酶调节蛋白与脑肿瘤的研究进展

肿瘤是一类细胞周期性疾病(cellcycle disease)。细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的时相性激活是细胞周期调控机制的核心,其调节蛋白包括细胞周期蛋白(cyclin)、CDK抑制物(CKI)等。细胞周期蛋白发挥正调节作用,CKI发挥负调节作用。脑肿瘤发生、发展的主要机制与细胞周期蛋白和CKI的失衡有关。

人参皂苷Rg1对阿尔茨海默病大鼠海马细胞周期依赖性蛋白激酶和p-tau的影响

目的研究人参皂苷Rg1对阿尔茨海默病(AD)模型大鼠海马细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)5和磷酸化(p)-tau(Ser404)的影响,探讨其对AD大鼠的保护作用机制。方法清洁级SD大鼠60只,随机分为青年组、模型组、人参皂苷Rg1小剂量组、人参皂苷Rg1大剂量组,每组15只。采用D-半乳糖联合Aβ1~40海马内注射制作AD大鼠模型,免疫组化(SABC)法和免疫蛋白印迹法检测CDK5蛋白和p-tau(Ser404)蛋白的表达水平。结果与青年组比较,模型组海马组织CDK5蛋白和p-tau(Ser404)蛋白表达均明显增加(P<0.05);与模型组比较,人参皂苷Rg1小剂量组和大剂量组CDK5蛋白和p-tau(Ser404)蛋白表达显著减少(P<0.05)。结论人参皂苷Rg1通过抑制CDK5蛋白过度激活和降低其活性来减少tau蛋白过度磷酸化的途径防治AD的发生发展。

细胞周期蛋白依赖性激酶12在肿瘤中作用的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其主要功能是调节转录和转录后过程,从而调控多种细胞的功能。早期研究认为CDK12是一种转录型CDK,它与cyclin K形成复合物,通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ介导基因转录。最近的研究表明,CDK12还参与DNA复制,影响发育。CDK12被证明能特异性地上调DNA损伤、应激和热激反应中相关基因的表达,目前已在食管癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌和胰腺癌中被检测到CDK12基因发生改变,占被检测病例的5%～15%。越来越多的研究显示,检测CDK12能够预测肿瘤的治疗反应,包括聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制和PD-1抑制治疗。CDK12抑制是抑制肿瘤生长的有效策略,特定的遗传或细胞背景能够使CDK12抑制的敏感性增强,包括PARP和CHK1抑制、MYC依赖和EWS/FLI重排。多种不同化学结构和作用范围的CDK12抑制剂已经被用于临床前研究,CDK12有望成为肿瘤治疗的新靶点。

细胞周期依赖性蛋白激酶8在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变中的表达

目的：探讨细胞周期依赖性蛋白激酶8（CDK8）在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变中的表达意义。方法：收集2011年3月~2013年6月我院收治的56例宫颈癌患者,观察CDK8在宫颈癌不同病变组织、宫颈癌患者不同临床分期以及宫颈癌不同分化程度中的表达。结果：CDK8在正常组织、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌中均有不同程度的表达,其阳性表达率分别为13.3%、55.6%、73.0%、90.0%、98.2%,各组阳性表达率进行比较差异有统计学意义（P〈0.05）;CDK8在临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期中具有不同的阳性表达率,其阳性表达率分别为68.8%、77.8%、83.3%、100.0%,各临床分期之间的阳性表达率进行比较差异有统计学意义（P〈0.05）;CDK8在宫颈癌不同分化程度中具有不同的阳性表达率,其中低分化、中分化以及高分化的阳性表达率分别为72.2%、87.5%、92.9%,不同宫颈癌分化程度的CDK8的阳性表达率进行比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：CDK8的表达与宫颈癌的发生以及发展有着十分密切的关系,应用CDK8的表达去预测宫颈癌的病变以及转归具有十分重要的临床价值。

细胞周期蛋白依赖性激酶8及其抑制剂在抗肿瘤治疗中的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)通过与中介体复合物结合或磷酸化相关转录因子以调节转录过程。相关研究报道,过度表达的CDK8通过激活Wnt-β-连环蛋白、促进雌激素诱导基因的转录和抑制超级增强子相关基因的表达,导致结直肠癌、乳腺癌和血液系统恶性肿瘤的发生。这些研究表明,CDK8是一个潜在的抗肿瘤靶点。本文首先概述CDK8的生物学功能及其在肿瘤发生中的作用机制,重点介绍CDK8抑制剂的研究进展,以期为后续靶向CDK8治疗癌症提供参考。

Palbociclib:周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌

乳腺癌在我国发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。针对雌激素受体(Estrogen receptor,ER)、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)的内分泌治疗可延长激素受体(Hormone receptor,HR)阳性乳腺癌患者的生存,是乳腺癌治疗方案的重要组成部分。研究发现HR阳性的乳腺癌生长依赖细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK),尤其是CDK4和CDK6,它们可以加快细胞从细胞周期的G1期进入S期的进程,导致细胞的增殖失控。Palbociclib(PD-0332991,lbrance)是一种口服CDK4/6小分子抑制剂。在体外实验和临床试验中,都显示出对于HR阳性乳腺癌生长的抑制,并且与内分泌治疗有协同作用。2015年2月美国FDA批准其联合来曲唑(Letrozole)用于HR阳性和HER2阴性的绝经后晚期(转移性)乳腺癌患者的一线治疗。也有临床试验支持其联合氟维司群应用。本文综述了Palboeiclib的作用机制,体外实验及临床试验。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关颌骨坏死不良事件信号挖掘与重构

目的 挖掘美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂与颌骨坏死(ONJ)的关联性信号,为临床安全用药提供参考。方法 使用OpenVigil 2.1药物警戒分析工具提取FAERS数据库中2004年1月至2022年9月的CDK4/6抑制剂ONJ不良事件信号,采用报告比值比(ROR)法、比例报告比(PRR)法评价CDK4/6抑制剂与ONJ的关联性,并利用布尔代数函数对信号进行重构,以评估作为假信号的可能性。结果 共筛选出12 645份ONJ不良事件报告,其中225份与CDK4/6抑制剂相关。3种CDK4/6抑制剂中除阿贝西利外,哌柏西利[ROR=2.47,95%CI(2.11,2.89);PRR=2.46,χ^(2)=135.24]及瑞博西利[ROR=3.80,95%CI(2.90,4.96);PRR=3.78,χ^(2)=107.48]初步信号检测结果显示与ONJ均存在显著相关性;去除伴随药物中与ONJ存在显著关联性的双膦酸盐、地诺单抗报告后,哌柏西利[ROR=0.50,95%CI(0.35,0.71);PRR=0.50,χ^(2)=14.95]和瑞博西利[ROR=0.38,95%CI(0.16,0.91);PRR=0.37,χ^(2)=4.55]信号强度均低于检测阈值。双膦酸盐和地诺单抗去除含有CDK4/6抑制剂报告前后与ONJ的信号强度均无显著变化。结论 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂与ONJ相关的信号不排除为假阳性的可能。