细胞因子信号转导抑制物与糖尿病

细胞因子在糖尿病发病中的作用逐渐受到人们的重视。细胞因子信号转导抑制物(suppressors of cytokine signaling,SOCS)可抑制细胞因子在细胞内的信号转导,并对糖尿病的发病和发展起着一定的促进作用。此外,SOCS蛋白也参与胰岛素抵抗和瘦素抵抗的发生和发展。

细胞因子信号转导抑制物与糖尿病的研究进展

糖尿病的发病机制十分复杂,研究表明糖尿病的发生与胰岛细胞因子信号转导密切相关。最近,细胞因子信号转导抑制物(suppressors of cytokine signaling,SOCSs)对胰岛细胞因子信号转导的调节作用是该领域的一个研究热点,并在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitum,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitum,T2DM)的病变中具有重要作用。现就SOCSs对糖尿病的作用机制的最新研究进展作一简要的论述。

肺结核患者血清γ干扰素诱导蛋白10和细胞因子信号转导抑制物1水平变化及临床意义

目的探讨肺结核患者血清γ干扰素诱导蛋白10(IP-10)、细胞因子信号转导抑制物1(SOCS1)水平变化及临床意义。方法选取黑龙江省第四医院2018年10月至2019年9月收治的90例肺结核患者,根据不同类型分为活动性结核组(34例)、潜伏性结核感染组(31例)、治疗完成组(25例),另选取同期体检健康者42例为对照组。比较4组血清IP-10、SOCS1水平,Pearson相关性分析方法分析肺结核患者血清IP-10水平与SOCS1水平的相关性,绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IP-10、SOCS1水平对肺结核的诊断价值。结果对照组、治疗完成组、潜伏性结核感染组、活动性结核组血清IP-10水平逐渐升高[(75±8)、(82±7)、(88±10)、(93±11)ng/L],SOCS1水平逐渐降低[(215±28)、(200±19)、(180±26)、(168±19)μg/L],两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。Pearson相关性分析显示,肺结核患者血清IP-10水平与SOCS1水平呈负相关(r=-0.620,P<0.001)。ROC曲线显示,血清IP-10+SOCS1[曲线下面积(AUC)=0.906,95%置信区间:0.858~0.955]诊断肺结核的敏感度、特异度、准确度高于IP-10(AUC=0.833,95%置信区间:0.764~0.903)、SOCS1(AUC=0.835,95%置信区间:0.760~0.911)单独诊断(Z=3.135、2.641,P=0.002、0.008)。结论肺结核患者血清IP-10水平明显升高,SOCS1水平明显降低,二者呈负相关,且均与肺结核进展密切相关,联合检测能提升对肺结核的诊断价值。

脓毒症大鼠组织中细胞因子信号转导抑制因子表达的研究

为观察盲肠结扎穿孔(CLP)所致脓毒症大鼠重要脏器细胞因子信号转导抑制因子 (SOCSs)基因表达的规律及其意义 ,将 5 4只Wistar大鼠随机分为正常对照组 (n =6 )、CLP组 (n=36 )和重组杀菌 /通透性增加蛋白(rBPI2 1)治疗组 (n=12 ) ,检测动物肝、肺、肾组织中SOCS1和SOCS3mRNA的表达 ,同时测定组织中内毒素和TNF α水平。结果显示 ,CLP后肝、肺、肾组织中内毒素和TNF α水平均迅速升高 ,于 2～ 12h达峰值 (P <0 0 5 ) ,其后逐渐降低。脓毒症大鼠肝、肾组织中SOCS1和SOCS3的基因表达均显著升高 ,其中SOCS3基因表达升高迅速且持续时间较长 ,于术后 6h即达到峰值 (P <0 0 5 ) ,72h仍维持于较高水平 ,而肝、肾组织中SOCS1表达呈一过性升高 ,分别于术后 6h和 4 8h显著高于正常对照组 (P <0 0 5 )。rBPI2 1治疗对CLP大鼠肝、肺、肾组织中SOCS1和SOCS3mRNA表达均无显著影响。上述结果提示 ,严重腹腔感染可导致大鼠体内SOCSs表达上调 ,其改变可能与内毒素介导TNF α的刺激作用有关。SOCSs作为内源性细胞内信号转导抑制物在脓毒症的病理生理过程可能发挥了调节作用。

基于细胞因子信号转导抑制物/蛋白酪氨酸激酶信号转导和转录活化因子通路干预糖尿病足的中医药治疗研究进展

糖尿病足(DF)是长期高血糖导致的外周神经病变、血管病变因素等相互作用的疾病。也是导致患者感染甚至截肢的重要原因。抑制相关炎症通路和促进坏死组织脱落和新生组织愈合是治疗的关键,DF发生发展主要涉及高血糖导致的血管生成受损、炎症反应异常、神经病变等。其中细胞因子信号转导抑制物(SOCS)可以调控蛋白酪氨酸激酶信号转导和转录活化因子(JAK-STAT)通路抑制相关炎症通路和促进坏死组织脱落和新生组织愈合,可以通过促进炎症因子的表达、诱导炎症细胞活化、在DF的发生发展中起着重要作用。大量文献研究显示,中药在防治DF中具有明显的优势。有些中药、中药提取物和中药复方能够调节SOCS信号通路或JAK-STAT通路,从而改善DF的炎症性损伤以及神经损伤,进而发挥保护作用。本研究针对近年来关于SOCS/JAK-STAT通路在DF中的研究进展及中药的干预作用现状做一综述,旨在为DF治疗和药物开发研究提供新的思路。

细胞因子信号转导抑制物与糖尿病

细胞因子信号转导抑制物(SOCS)1主要抑制细胞因子介导的Janus激酶/信号转导及转录激活因子(JAKs/STATs)信号转导通路并参与一些信号蛋白的降解。研究显示,过度表达SOCS1可以终止细胞因子的信号转导,阻止1型糖尿病胰岛β细胞的破坏,却抵消了β细胞的抗病毒防御能力。SOCS1还可以阻止胰岛素的信号转导,参与胰岛素抵抗。应用基因转染或基因敲除技术研究SOCS1与β细胞损伤及胰岛素抵抗的关系,有利于揭示糖尿病的发病机制。

Ca^(2+)和cGMP介导的信号转导对大鼠成骨肉瘤细胞株UMR-106C/EBPβ表达的影响

目的:观察Ca2+和cGMP介导的信号转导对大鼠成骨肉瘤细胞株UMR-106的C/EBPβ表达的影响。方法:以Ca2+载体A23187、cGMP类似物CPT-cGMP及CaM阻断剂KN-62等药物作用UMR106细胞株,用WesternBlotting方法检测C/EBPβ的表达。结果:A23187作用后,C/EBPβp35和C/EBPβp20的表达量在一定时间内随着作用时间的延长而增多;CaM-PK抑制剂KN-62可明显抑制A23187的这一作用;且CPTcGMP可使A23187的这一效应增强。结论:Ca2+/CaMPK和cGMP/PKG介导的信号转导能促进UMR-106细胞C/EBPβp35和C/EBPβp20的表达,并呈一定的协同作用。

AG490抑制DOCI-LY8和Raji细胞生长及与STAT3信号的关系

目的:研究AG490对伯基特淋巴瘤(BL)Raji细胞和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)OCI-LY8细胞生长的影响及分子机制。方法:用不含AG490(对照组)和不同浓度(25、50、75及100 mg/L)AG490(试验组)分别培养Raji细胞和OCI-LY8细胞24、48及72 h,用MTT法检查2株细胞的代谢生长情况,RT-q PCR检测对照组和各试验组培养48 h时2株细胞STAT3、TIMP-1的m RNA表达;用Western blot检测AG490 50 mg/L培养48 h时Raji细胞的STAT3、p-STAT3及TIMP-1蛋白的表达,流式细胞术检测2株细胞的细胞周期变化。结果:在2株细胞中加入AG490后,细胞生长较对照组明显减弱(P<0.05);与相应对照组比较,AG490试验组的Raji细胞和OCI-LY8细胞的G1期细胞都明显增多(P<0.05),处于S期的Raji细胞无明显改变、而OCI-LY8细胞则明显减少(P<0.05),G2-M期的Raji细胞明显减少(P<0.05)、G2-M期的OCI-LY8细胞亦有减少的趋势;STAT3和TIMP-1的m RNA表达明显降低,且呈现出药物浓度依赖关系(P<0.05);2株细胞内TIMP-1与STAT3的m RNA表达呈正相关关系(Raji r=0.744,P=0.034;OCI-LY8 r=0.984,P=0.000);AG490组Raji细胞中p-STAT3、STAT3和TIMP-1蛋白表达较对照组明显降低。结论:AG490对Raji细胞和OCI-ly8细胞生长有明显抑制作用,TIMP-1的表达可能与SATA3的活化有关,STAT3活化及其下游靶基因TIMP-1的上调表达可能是AG490影响2株细胞生长的重要分子机制。

不同强度电针对肥胖大鼠细胞因子信号转导抑制蛋白-3及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ mRNA表达的影响

目的:观察不同电针强度对单纯性肥胖大鼠脂肪组织中细胞因子信号转导抑制蛋白-3(SOCS-3),以及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)mRNA表达的影响,探讨电针对细胞信号传导通路的调控机制。方法:SD大鼠随机分为普食组、模型组、5mA电针组、1mA电针组,每组10只,喂食高脂饲料造肥胖大鼠模型。电针组针刺双侧"足三里""三阴交",每天治疗1次,每次15min,共治疗2周。观察大鼠治疗前后体质量变化情况,反转录-聚合酶链反应法检测大鼠附睾脂肪组织SOCS-3及PPAR-γmRNA的表达。结果:造模后,各组大鼠体质量及SOCS-3、PPAR-γmRNA表达较普食组均明显升高(P<0.01);治疗后,两电针组体质量及SOCS-3、PPAR-γmRNA表达较模型组均降低(P<0.01),5mA电针较1mA电针效果更明显(P<0.01)。结论:电针"足三里""三阴交"穴对单纯性肥胖大鼠体质量及SOCS-3、PPAR-γ过度表达有良性调节作用,5mA电针比1mA电针效果更好。

细胞因子信号转导抑制物-3及固醇调节元件结合蛋白-1c通路在脂肪变性HepG2／HepG2．2．15细胞中的变化

目的探讨HepG2和HepG2.2.15细胞脂肪变性对细胞因子信号转导抑制物-3（supressors of cytokine signaling-3，SOCS-3）、固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding proteins，SREBP-1c） mRNA和蛋白表达的影响。方法油酸诱导HepG2和HepG2.2.15细胞脂肪变性，成功构建脂变的细胞模型，分为HepG2对照组、HepG2.2.15对照组、HepG2脂变组和HepG2.2.15脂变组。实时定量PCR法检测细胞中SOCS-3及SREBP-1c mRNA的表达情况，蛋白质印迹法测定细胞中SOCS-3及SREBP-1c蛋白的表达变化。统计学处理采用单因素方差分析和Tukey法。 结果SOCS-3 mRNA表达水平，HepG2.2.15对照组显著低于HepG2对照组，HepG2脂变组显著低于HepG2对照组，差异均有统计学意义（均P〈0.01）；HepG2.2.15脂变组较HepG2.2.15对照组也降低，但差异无统计学意义（P＝0.173）；细胞与脂变有交互作用（F＝25.547，P〈0.01）。SREBP-1c mRNA水平，HepG2.2.15对照组表达低于HepG2对照组，HepG2.2.15脂变组表达明显高于HepG2.2.15对照组，差异均有统计学意义（均P〈0.01）；HepG2脂变组与HepG2对照组差异无统计学意义（P＝1.000）；细胞与脂变有交互作用（F＝5.04，P〈0.05）。蛋白质印迹法检测结果显示，两组细胞脂变48、72 h后SOCS-3和SREBP-1c蛋白水平显著高于非脂变细胞。结论两组细胞脂变后SOCS-3和SREBP-1c蛋白的表达出现上调。细胞与脂变之间存在交互作用，HBV基因可以抑制脂变细胞SOCS-3 mRNA的表达，促进SREBP-1c mRNA的表达。

高脂喂养肥胖大鼠下丘脑及肝脏内细胞因子信号转导抑制物-3 mRNA表达的研究

目的瘦素抵抗被认为是儿童肥胖症的主要发病机制。细胞因子信号转导抑制物-3(suppressors-of-cytokine-signaling 3,SOCS3)作为瘦素受体后Janus蛋白激酶-信号转导及转录激活蛋白(JAK-STAT)信号传导通路的主要负性调节因子,可能参与瘦素抵抗的发生。本研究从瘦素受体基因表达和瘦素受体后Janus蛋白激酶-信号转录及转录激活蛋白传导通路水平,研究瘦素抵抗的可能发生机制。方法以高脂饮食制备幼年、雄性肥胖大鼠模型,利用半定量RT-PCR法检测肥胖大鼠下丘脑及肝脏组织内中细胞因子信号转导抑制物-3 mRNA、瘦素长型受体(OB-Rb)mRNA表达的改变,探讨细胞因子信号转导抑制物-3 mRNA表达与高瘦素血症及与瘦素长型受体mRNA表达的关系。结果与对照组相比,肥胖大鼠下丘脑及肝脏内,细胞因子信号转导抑制物-3表达升高(P<0.01),并与血清瘦素水平呈正相关(r=0.666,r=0.790,P<0.01)。肥胖组大鼠下丘脑及肝脏内,细胞因子信号转导抑制物-3 mRNA(相对灰度值)与瘦素长型受体mRNA水平呈显著负相关(r=-0.526,r=-0.585,P<0.05)。结论肥胖大鼠中枢及外周组织的细胞因子信号转导抑制物-3表达上调,使瘦素受体后JAK-STAT信号转导通路抑制,可能参与了瘦素抵抗的发生机制。

细胞因子信号转导抑制因子3对糖尿病大鼠胰岛素受体底物1及其丝氨酸磷酸化水平的影响

目的观察糖尿病大鼠肝脏和骨骼肌中细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS-3)、胰岛素受体底物1(IRS-1)及丝氨酸磷酸化胰岛素受体底物1(PIRS-1^(Ser307))水平,探讨其在胰岛素抵抗发生中的机制。方法将40只雄性SD大鼠按随机数字表法分为对照组(20只)和糖尿病组(20只)。对照组大鼠予以普通饲料喂养,糖尿病组大鼠予以高糖高脂饲料喂养4周后腹腔注射链脲霉素,其中16只大鼠制成2型糖尿病模型。采用实时荧光定量PCR法检测大鼠肝脏和骨骼肌中SOCS-3、IRS-1 mRNA水平,Western blot法检测大鼠肝脏和骨骼肌中SOCS-3、IRS-1、PIRS-1^(Ser307)蛋白水平。应用t检验及Pearson直线相关进行数据分析。结果 1与对照组相比,糖尿病组大鼠肝脏和骨骼肌SOCS-3 mRNA显著升高(P<0.05),IRS-1 mRNA显著降低(P<0.05);糖尿病组大鼠肝脏和骨骼肌SOCS-3和PIRS-1^(Ser307)蛋白显著升高(P<0.05),IRS-1蛋白显著降低(P<0.05);2糖尿病组大鼠肝脏和骨骼肌SOCS-3蛋白与IRS-1蛋白呈负相关(r=-0.865、-0.756,P<0.05),与PIRS-1^(Ser307)蛋白呈正相关(r=0.678、0.663,P<0.05)。结论糖尿病大鼠可能通过上调SOCS-3基因,增加IRS-1丝氨酸磷酸化水平和降低IRS-1表达,诱发胰岛素抵抗。

生长追赶宫内发育迟缓大鼠肝细胞细胞因子信号转导抑制因子3表达与胰岛素抵抗的发生机制

目的研究生长追赶宫内发育迟缓(CG-IUGR)大鼠肝细胞中细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)以及胰岛素信号转导途径中关键分子胰岛素受体底物1(IRS1)和胰岛素受体底物2(IRS2)的表达变化,探讨CG-IUGR大鼠发生胰岛素抵抗的机制。方法采用孕期全程限食及缩减每产子鼠数量的方法建立CG-IUGR大鼠模型。正常摄食孕鼠所产子鼠设为正常对照组(AGA组)。运用改良原位两步非循环灌流法分离并培养原代大鼠肝细胞;用实时定量PCR和Western blot法检测胰岛素抵抗CG-IUGR大鼠肝细胞于基础状态和胰岛素刺激状态下SOCS3、IRS1和IRS2分子mRNA和蛋白水平表达变化。结果 CG-IUGR大鼠肝细胞在基础状态和胰岛素刺激状态下,SOCS3 mRNA和蛋白水平表达量均较AGA组高(Pa<0.05),IRS1 mRNA和蛋白水平表达量均较AGA组低(Pa<0.05),而IRS2 mRNA和蛋白水平表达量与AGA组比较均无统计学差异(Pa>0.05)。结论 CG-IUGR大鼠肝细胞中SOCS3表达量增加,并通过负性调节下调IRS1表达,这可能是CG-IUGR大鼠发生以胰岛素抵抗为核心的疾病分子机制之一。

免疫细胞生物学

9712410 用磷脂酰肌醇3激酶的一种特异性抑制物研究中性粒细胞的信号转导/Vlahos C J//J Immunol.-1995,154(5).-2413～2423 四军大9712411 人皮肤肥大细胞可表达能介导。

肺结核患者血清IP-10、SOCS1及CA125表达意义及其与引发支气管狭窄的相关性分析

目的分析肺结核患者血清γ干扰素诱导蛋白10(IP-10)、细胞因子信号转导抑制物1(SOCS1)及糖类抗原125(CA125)表达意义及其与引发支气管狭窄的相关性。方法回顾性选择2021年1月至2023年1月河北省胸科医院收治的116例肺结核患者作为观察组,同期116名健康体检者作为对照组。根据观察组患者胸部影像学检查结果,分为重度组(n=26)和轻中度组(n=90);通过纤维支气管镜检查及活检,判断患者是否存在支气管狭窄,分为支气管狭窄组(n=42)与单纯肺结核组(n=74)。检测所有入选者血清IP-10、SOCS1及CA125水平,比较血清IP-10、SOCS1及CA125在对照组与观察组、不同严重程度的肺结核患者中的差异性;比较支气管狭窄组与单纯肺结核组第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大呼气峰流速(PEF);分析血清IP-10、SOCS1及CA125与肺结核患者肺功能相关指标及其并发支气管狭窄的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IP-10、SOCS1及CA125水平预测肺结核患者发生支气管狭窄的效能。结果观察组血清IP-10、CA125水平分别为(95.84±12.58)ng/L、(1.89±0.86)U/mL,均高于对照组[(71.25±5.63)ng/L、(0.74±0.23)U/mL],SOCS1水平为(165.32±7.95)μg/L,低于对照组[(252.54±24.71)μg/L],差异均有统计学意义(P<0.05)。重度组肺结核患者血清IP-10、CA125水平分别为(106.74±15.01)ng/L、(2.67±1.12)U/mL,均高于轻中度组[(89.72±8.16)ng/L、(1.45±0.60)U/mL],SOCS1水平为(154.12±6.07)μg/L,低于轻中度组[(200.75±15.83)μg/L],差异均有统计学意义(P<0.05)。支气管狭窄组FEV1、FVC、PEF均小于单纯肺结核组,差异均有统计学意义(P<0.05)。经Pearson相关性分析,肺结核患者FEV1、FVC、PEF与血清IP-10、CA125水平呈正相关(P<0.05),与SOCS1水平呈负相关(P<0.05)。经ROC曲线分析,血清IP-10、SOCS1联合CA125预测肺结核患者发生支气管狭窄的敏感度为89.12%,特异度为48.63%,曲线下面积为0.924。结论肺结核患者血清IP-10、CA125水平明显升高,SOCS1水平降低,与病情严重程度相关,其联合预测支气管狭窄具有较好的效能。

Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用

Caspase是执行细胞凋亡的主要酶类 ,目前已鉴定的哺乳动物Caspase有 14种。Caspase以酶原的形式合成 ,催化活性很低 ,必须激活以后才能发挥作用。活化的Caspase通过特异性的裂解一套底物而导致细胞凋亡。与Caspase有关的细胞凋亡通路至少有三种 :线粒体 /细胞色素c通路、死亡受体通路和内质网通路。Caspase总是与其抑制剂共存 。

Toll样受体4信号通路与内毒素耐受

细菌内毒素诱发炎症反应对机体造成严重损伤，是术后病人感染死亡的重要原因。内毒素耐受现象为该病的防治提供了方向，然而其发生机制至今尚未阐明．Toll样受体4(Toll like receptor 4，TLR4)的发现使人们对内毒素耐受的分子机制有了深入的了解；内霉素预处理首先激话TLR4炎症信号通路，不仅导致轻微的炎症反应，而且刺激机体产生反馈性抑制物。限制随后严重内毒素攻击造成的损伤，从而形成内毒素耐受。这些反馈抑制物包括抗炎细胞因子（抑制炎性细胞因子的产生)，诱饵受体（抑制相应的配体)和TLR4信号通路抑制剂，这些抑割剂作用于TLR4信号转导过程中的每一个环节来阻止炎症反应。对内毒素耐受机制的理解将会对临床防治内毒素血症提供有益的帮助。

肝星状细胞凋亡的研究新进展

肝纤维化是各种慢性肝病的病理基础，Friedman等［1］认为，肝脏损伤-肝实质炎症、坏死-HSCs激活-大量ECM沉积，是其核心环节。静止的HSCs被激活后大量增殖，表达各种细胞外信号转导通路蛋白，分泌大量胶原蛋白、细胞因子，并产生组织金属蛋白酶抑制物，使ECM生成增多、降解相对不足，导致纤维化发生与发展［2］。若病因持续存在，改建肝小叶结构和血液循环，即发展为肝硬化。肝硬化可导致门脉高压、肝功能衰竭、肝性脑病、肝细胞癌等并发症。有报道显示，肝硬化5年、10年后发展成肝癌的概率分别为17%、40%［3］。目前肝移植是严重肝病唯一有效的治疗措施，但肝纤维化在某种程度上是可逆转［4］。抑制HSCs激活，促进其凋亡，是肝纤维化恢复的主要机制。本文对HSCs凋亡主要通路及相关细胞因子研究新进展作简要综述。