过继性细胞基因疗法与类风湿关节炎

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的以滑膜炎及关节软骨破坏为特征的累及全身多关节的慢性自身免疫性疾病,患病率及致残率高,严重影响患者的健康和生活质量,给家庭和社会带来沉重的负担。目前,RA的病因仍不十分明确,针对的治疗选择很有限,其治疗方法主要依靠药物治疗,血浆置换,造血干细胞移植及外科手术治疗等。且目前最好的治疗方法都不能从根本上改变RA患者的病情状态。所以治疗RA需要一个新颖的方法-过继性细胞基因疗法。本文就RA治疗现状和进展作一综述,并对各种方法比较其利弊。

细胞基因疗法在视网膜退行性疾病中的应用和挑战

视网膜退行性疾病的治疗是多年困扰眼科临床工作者的棘手问题。细胞基因疗法(CGT)是国内外生物医药产业未来发展的主要方向之一。CGT产品运用了生物技术的前沿创新技术,这类产品给现阶段医学无法解决的疾病带来了极大的希望。CGT有望成为治疗视网膜退行性疾病的潜在疗法。本文中笔者总结和评述了CGT应用于视网膜退行性疾病的可行性和安全性,并进行相关信息的扩展。

整合位点分析技术的研究进展

慢病毒载体已被广泛用于将外源DNA转移到人类细胞中治疗各种遗传疾病。慢病毒载体可以整合到宿主基因组中,但整合位点通常不可预测,这可能会增加其治疗效果的不确定性。随着基因及细胞疗法的广泛应用,监管机构出台了一系列技术指导文件,以确保产品持续的安全性。整合位点分析(integration site analysis,ISA)是通过表征基因治疗载体的整合图谱来评估其生物安全性,也是转基因细胞进行克隆跟踪的关键工具。概述了用于逆转录病毒整合位点的技术演变,以及信息分析工具的优势和发展趋势,总结了减低病毒随机整合至基因组中的应对策略,以期为慢病毒载体的整合位点分析检测和细胞治疗产品新药临床试验安全性评估提供参考。

输液袋无菌灌装的新方案

安全、无菌地将含有活性成分的生物药品和新的基因和细胞疗法产品装入输液袋——这是制药行业的一项新挑战。正因如此,专家们在这一领域获得的进展都是非常重要的案例。近期,Harro Höfliger推出了新的输液袋无菌灌装方法,以期为制药企业提供更全面的无忧包装。

Angiostatin基因治疗人肝癌裸鼠移植瘤的实验研究

目的:研究Angiostatin基因治疗对人肝癌裸鼠皮下移植瘤的抑制作用及其相关机理。方法:使用人原发性肝癌细胞株SMMC-7721建立人肝癌裸鼠皮下移植瘤动物模型,质粒用脂质体DOTAP介导转染细胞。将荷瘤裸鼠随机分为两组,分别注射质粒PcDNA3、Angiostatin/PcDNA3,观察两组动物的肿瘤生长曲线,检测肿瘤的Angiostatin、VEGF、HIF-1α表达和微血管密度(MVD),利用TUNEL染色法行原位细胞凋亡分析。结果:Angiostatin基因治疗在早期具有抑制肿瘤生长的作用,大约1周后肿瘤以更快的速度生长并迅速赶上空质粒对照组肿瘤;Angiostatin基因治疗组的肿瘤组织中有An-giostatin的局部高表达,MVD(24.8±2.8)低于空质粒对照组(30.2±4.1)(P〈0.05)。肿瘤组织中HIF-1α蛋白局部高表达,VEGF表达高于空质粒对照组,细胞凋亡指数(2.87±0.48)高于空质粒对照组(1.55±0.43)(P〈0.01)。结论:Angiostatin基因治疗对人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生长具有一定的抑制作用,肿瘤对Angiostatin基因治疗可以产生耐受性。

TCR-T过继免疫疗法及其在妇科肿瘤中的研究进展

T细胞受体基因工程改造的T细胞(TCR-T)是一种新兴肿瘤过继免疫疗法,是从肿瘤患者体内鉴定出含有肿瘤抗原特异性的TCR,在体外经T细胞扩增、克隆和分选提取出目标TCR基因序列;将TCR基因序列与载体结合并侵染宿主体内T细胞,得到TCR基因工程改造的T细胞对肿瘤细胞起到特异性免疫效果,最终达到杀灭肿瘤细胞治疗肿瘤的目的。在目前,该疗法在妇科肿瘤领域的应用仍处于临床Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,已显示出较好的安全性和可行性;但是,目前已经完成的临床试验样本总量较小,患者疗效和预后因所用方法不同而存在较大差异,其安全性和有效性仍在检验过程中。

全球首个用于输血依赖的β⁃地中海贫血的基因疗法Zynteglo

Zynteglo(betibeglogene autotemcel)是2022年8月17日被美国FDA批准的全球首个用于需要定期输血的成人和儿童β⁃地中海贫血患者的基因疗法。Zynteglo是一种一次性的基因治疗产品,以单剂量给药。Zynteglo每个剂量都是使用患者自身来源的CD_(34)^(+)骨髓造血干细胞创建的定制治疗,这些造血干细胞经过体外的基因改造后进行自体移植,在体内分化成能够产生功能性血红蛋白的红细胞,从而达到治疗β⁃地中海贫血的目的。本文从该疗法的慢病毒载体和作用机制、非临床研究、临床有效性研究、临床安全性研究、适用人群和使用方法以及注意事项6个方面对该基因疗法进行全面介绍。

TCR T细胞疗法的研究挑战和审评考虑

随着生物技术的发展,细胞基因疗法已成为生物制药领域的新热点。2017和2018年,Kymriah(Novartis公司)和Yescarta(Kite Pharma)两款嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞治疗产品在美国和欧盟相继上市,推动了CAR T细胞疗法的研发热潮。与此同时,国内外多家企业已在研发与CAR T细胞疗法同属于细胞基因疗法的T细胞受体(T cell receptor,TCR)T细胞疗法。

个体化肿瘤特异TCR的筛选策略

基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展,主要包括嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor engineered T,CAR-T)细胞和T细胞受体基因修饰T(T-cell receptor modified T,TCR-T)细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果,但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原(占细胞全部抗原的比例约10%),而TCR-T细胞可以识别人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)提呈的细胞内抗原,因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原,进而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA,而不同患者的HLA分型和表达的肿瘤抗原都可能存在巨大差异,因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞,其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略,但其各有适用性,应针对每个患者制定适合的筛选方法,以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞,从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。

复发性宫颈癌免疫治疗的研究进展

宫颈癌是女性常见的妇科恶性肿瘤之一,与人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。尽管该疾病通常可以通过单独手术或手术及辅助放化疗在早期阶段治愈,但对于晚期及复发性转移性宫颈癌尚无有效的疗法。免疫反应是对抗HPV感染和相关癌症的关键因素。近期随着免疫学的发展,免疫治疗已成为晚期及复发性宫颈癌治疗的新策略,这些治疗策略旨在调节免疫反应以抑制肿瘤。现就复发性宫颈癌免疫治疗的临床研究新进展作一综述。