HIV-1侵入细胞抑制剂研究进展

目前高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）已广泛用于抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency vires，HIV）感染，该法系用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）联合治疗，主要作用于HIV-1的逆转录酶和蛋白质前体，阻断病毒核酸和蛋白质的合成，可明显降低血液中病毒载量，提高CD4^＋T淋巴细胞的数量，延长艾滋病（AIDS）患者的无症状期。随着HAART的广泛应用，诸如药物交互作用、不良反应和耐药毒株等问题也相继出现。因此，人们致力于其他抗HIV-1药物的研究，不断有新的抑制剂面世，其中包括抑制HIV-1侵入细胞的制剂。

白细胞介素抑制剂与肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗银屑病的有效性及安全性比较的Meta分析

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性、系统性疾病,斑块状银屑病是其常见的类型。目前认为辅助性T细胞与白细胞介素(interleukin,IL)-23/IL-17轴是其发病的关键免疫学机制[1]。目前,治疗银屑病的生物制剂主要分为两大类,一类是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α抑制剂,主要包括依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗和培塞利珠单抗;另一类是IL抑制剂,主要包括IL-12/23抑制剂(乌司奴单抗).

髓细胞白血病1抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的B细胞恶性肿瘤,治疗方案包括化疗和自体干细胞移植。然而,目前药物在控制肿瘤进展和延长MM缓解时间方面作用有限,也并非所有患者都能够接受自体干细胞移植。多结构域B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)家族蛋白,特别是髓细胞白血病1(MCL-1)的过度表达在MM的发病机制中起着关键作用。MCL-1过度表达与MM患者耐药和总体不良预后相关。因此,抑制MCL-1蛋白是杀死骨髓瘤细胞的一种治疗策略。在过去的十年中,选择性MCL-1抑制剂的开发取得了显著进展。现对MCL-1抑制剂在MM治疗中的研究进展进行介绍。

阿霉素联合Mcl-1抑制剂Marinopyrrole A对肝癌细胞耐药和凋亡蛋白表达的影响

目的:探究阿霉素(ADM)与髓样细胞白血病-1(Mcl-1)选择性抑制剂Marinopyrrole A联合使用抗肝癌活性及相关分子机制。方法:以肝癌Huh7细胞和HepG2细胞为研究对象,采用MTT法检测ADM、Marinopyrrole A及两者联用对肝癌细胞的抑制作用;光学显微镜下观察细胞形态学变化;流式细胞仪检测不同处理组细胞的凋亡率,蛋白质免疫印迹(western blotting)法检测细胞多药耐药蛋白1(MDR1)、穹窿主体蛋白(MVP)、Mcl-1、剪切型多聚ADP核糖聚合酶(Cleaved-PARP)/PARP、Bcl-2、Bax等耐药和凋亡相关蛋白的表达。结果:ADM对HepG2和Huh7细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.557±0.640)μmol/L、(1.178±0.127)μmol/L,HepG2细胞对ADM的敏感性低于Huh7细胞(P<0.01)。HepG2细胞的MDR1、MVP和Mcl-1蛋白表达水平均高于Huh7细胞(均P<0.01);与control组和单独ADM处理组比较,Marinopyrrole A联合ADM可使HepG2细胞密度减少,细胞皱缩变小,细胞凋亡率显著升高,MDR1、MVP、Mcl-1蛋白表达下调,Bcl-2/Bax比值减小,Cleaved-PARP/PARP比值增加(均P<0.05)。结论:Mcl-1抑制剂Marinopyrrole A可增加肝癌细胞对ADM的敏感性,可能与下调耐药相关蛋白MDR1、MVP和抗凋亡蛋白Mcl-1的表达有关。

放射性核素标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂在肝癌诊疗中的临床应用进展

肝癌在全球具有较高的发病率和死亡率,传统形态学影像可为其诊疗提供重要的疾病解剖信息,而结合PET显像所反映的功能信息可进一步提升肿瘤的诊断准确度并辅助治疗决策。成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是肿瘤相关成纤维细胞的标志性蛋白,在多种上皮来源的恶性肿瘤中高表达,是肿瘤诊治的重要靶点。相较于常规应用的^(18)F-氟代脱氧葡萄糖PET显像,FAP抑制剂PET显像具有图像对比度高和不受血糖影响等优势。近年来,靶向FAP的多种放射性药物在不同肝癌类型的诊断、分期及靶向治疗等方面得到了持续拓展,本文对其相关应用进展进行综述。

重组人血管内皮抑制素联合程序性细胞死亡蛋白1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性分析

目的探讨持续静脉泵入重组人血管内皮抑制素联合程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果及安全性。方法回顾性选取2020年1月至2022年1月于中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院接受治疗的晚期NSCLC患者90例,根据治疗方案不同分为A、B、C组,各30例。A组选用PD-1抑制剂+重组人血管内皮抑制素注射液+含铂两药的治疗方案;B组选用PD-1抑制剂+含铂两药的治疗方案;C组选用重组人血管内皮抑制素注射液+含铂两药的治疗方案。主要研究终点为客观缓解率(ORR)及无进展生存期(PFS),次要研究终点为疾病控制率(DCR)及安全性。结果3组ORR、DCR比较差异均有统计学意义(P=0.039、0.018),其中A组ORR、DCR[50.0%(15/30)、83.3%(25/30)]均最高。A、B、C组中位PFS分别为7.4、5.6、5.7个月,3组PFS比较差异有统计学意义(P<0.001)。多因素Cox回归模型分析结果显示性别、表皮生长因子受体突变及转移器官数量是影响晚期NSCLC患者PFS的危险因素(均P<0.05)。A组发生不良反应总计55例次,其中严重不良反应(3~4级)4例。B组发生不良反应总计54例次,其中严重不良反应(3~4级)4例。C组发生不良反应总计51例次,其中严重不良反应(3~4级)2例。结论重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC显现出了良好的临床效果,且不良反应相对可控。

PD-1抑制剂预防肝细胞癌消融术后复发的临床研究

目的探讨程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂用于肝细胞癌(HCC)消融术后预防复发的有效性和安全性。方法前瞻性选择2021年1月至2023年3月在首都医科大学附属北京佑安医院行肝动脉栓塞(TAE)序贯局部消融术(微波消融或射频消融)治疗后达到完全消融的HCC患者63例,根据患者意愿将患者非随机分配至试验组(n=31)或对照组(n=32),试验组术后接受PD-1抑制剂辅助治疗(卡瑞利珠单抗治疗200 mg,每3周1次),对照组无辅助治疗。Kaplan-Meier法绘制累计复发率曲线,Log-rank检验比较两组生存率差异;Cox回归分析得出影响HCC患者局部消融术后无复发生存期(RFS)的独立危险因素。结果两组治疗后随访2~15个月,中位随访8个月。试验组复发率明显低于对照组(41.94%vs 68.75%,χ^(2)=4.59,P=0.03)。试验组中1~2级免疫相关不良事件发生率为92.59%(25/27),≥3级为7.41%。肿瘤最大径(HR=0.49,95%CI 0.25-0.98,P<0.05)与抗PD-1辅助治疗(HR=0.41,95%CI 0.20-0.85,P<0.05)是HCC患者消融术后RFS的独立影响因素(P<0.05)。结论本研究的短期结果表明,PD-1抑制剂用于HCC根治性消融术后的肿瘤预防复发安全、有效。

PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗广泛期小细胞肺癌的效果研究

目的探讨广泛期小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)患者采用程序性死亡受体1(Programmed Death Receptor 1,PD-1)抑制剂联合安罗替尼的治疗效果。方法选取2021年1月—2023年12月桂林市人民医院收治的40例广泛期SCLC患者为研究对象,经随机数表法分为对照组和观察组,每组20例。对照组单纯给予PD-1抑制剂(替雷丽珠单抗)治疗,观察组在对照组基础上加用安罗替尼,比较两组客观缓解率、肿瘤标志物指标[神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)、癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)]、血清指标[内皮抑素(Endostatin,ES)、循环内皮细胞(Circulating Endothelial Cells,CEC)]、不良反应发生情况。结果治疗后,观察组的客观缓解率(75.00%)高于对照组(40.00%),差异有统计学意义(χ^(2)=5.012,P<0.05)。观察组的NSE、CEA、CEC水平均低于对照组,ES水平高于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。两组的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论针对广泛期SCLC患者,采取PD-1抑制剂+安罗替尼的方案治疗,效果好,能有效抑制肿瘤细胞生长,提高血清ES水平,降低CEC水平。

PD-1抑制剂联合SOX方案治疗晚期胃癌患者的疗效及对外周血T淋巴细胞亚群水平的影响

目的 分析程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合SOX方案(替吉奥联合奥沙利铂)治疗晚期胃癌患者的疗效及对外周血T淋巴细胞亚群水平的影响。方法 回顾性分析90例晚期胃癌患者资料,按不同治疗方案分为对照组(接受SOX方案治疗)、研究组(接受PD-1抑制剂联合SOX方案治疗),各45例。比较2组患者临床疗效、生命质量测定量表体系之胃癌量表(QLICP-ST)、卡式评分(KPS)及不良反应;比较2组患者血清肿瘤标志物糖类抗原724(CA724)、胃蛋白酶原Ⅰ(PG-Ⅰ)、癌胚抗原(CEA)水平、外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)。结果 研究组疾病控制率(75.56%)高于对照组(55.56%)(P<0.05);治疗后研究组QLICP-ST评分、KPS评分高于对照组(P<0.05);2组患者恶心呕吐、肝损伤、便秘腹泻、骨髓抑制、皮疹瘙痒、神经毒性、心脏毒性等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后研究组PG-I高于对照组,CA724、CEA低于对照组(P<0.05);治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。结论 PD-1抑制剂联合SOX方案治疗晚期胃癌可有效控制疾病进展,减轻免疫抑制,改善患者体能状态,提高患者生存质量,安全性高。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展

激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。

68Ga标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT假阳性原因分析

目的 探讨^(68)Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(^(68)Ga-FAPI-04)PET/CT显像出现假阳性的原因。方法 回顾性收集西南医科大学附属医院核医学科2020年9月至2021年5月547例行^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT检查患者的影像学资料,由2名有经验的核医学诊断医师根据患者临床资料、相关影像学检查、实验室检查、病理及随访结果对假阳性病例进行分析。结果 547例^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT显像中共发现假阳性99例(18.1%),其中男56例,女43例。13例经术后病理诊断,包括甲状腺炎1例、肺结核2例、骨结核1例、肺炎性假瘤2例、肺结节病1例、肺良性纤维瘤1例、机化性肺炎1例、肾血管平滑肌脂肪瘤2例、肿块型胰腺炎1例及胰腺黏液囊腺瘤1例;86例经病史、相关影像学检查及长期随访证实,其中颈部8例(9.3%)、胸部13例(15.1%)、腹部5例(5.8%)、骨关节57例(66.3%)、皮肤3例(3.5%)。假阳性显像中与炎症有关的摄取83例(83.8%),以关节炎(23例)和骨赘(29例)最多见;与成纤维细胞有关的摄取16例(16.2%)。结论^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT会出现非恶性肿瘤性假阳性显像,主要与炎症及成纤维细胞有关。

微小RNA-103a-3p通过肿瘤蛋白53调控凋亡抑制剂1/P53对骨质疏松症的影响

目的探讨微小RNA(miR)-103a-3p调控细胞肿瘤蛋白53调控凋亡抑制剂1(TRIAP1)对成骨细胞分化以及去卵巢小鼠骨量的影响。方法MC3T3-E1细胞分为正常对照(NC)组、miR-103a-3p-NC组、miR-103a-3p模拟(mimc)组、miR-103a-3p mimic+TRIAP1-NC组、miR-103a-3p mimic+TRIAP1 mimic组。Real-time PCR检测细胞miR-103a-3p、TRIAP1、P53的mRNA表达,MTT法和流式细胞术检测细胞增殖及凋亡,免疫荧光染色和茜红素染色检测细胞骨架F-actin表达和矿化情况,ELISA检测细胞碱性磷酸酶(ALP)活性。24只雌性小鼠设为sham组、骨质疏松症(OP)组、miR-103a-3p antagonist-NC组和miR-103a-3p antagonist组,每组6只摘取双侧卵巢制备OP模型,sham组仅分离卵巢组织周围脂肪。测定骨组织miR-103a-3p、TRIAP1、P53、ALP、骨钙素(OCN)、骨桥蛋白(OPN)的mRNA表达,microCT测定骨密度(BMD)、骨矿物质含量(BMC),HE染色观察骨组织病理改变。结果细胞转染miR-103a-3p mimic后,miR-103a-3p及P53表达升高、TRIAP1表达降低,细胞增殖降低、凋亡增加,F-actin表达减弱,钙结节数量减少,ALP活性降低(P<0.01);而在增加转染TRIAP1 mimic后,以上miR-103a-3p mimics导致的结果均得到显著逆转(P<0.01)。OP组小鼠骨组织miR-103a-3p、P53表达升高,TRIAP1、ALP、OCN、OPN基因表达降低,BMD、BMC降低,骨组织结构破坏(P<0.05);miR-103a-3p antagonist组小鼠骨组织miR-103a-3p及P53表达降低,TRIAP1、ALP、OCN、OPN基因表达升高,BMD、BMC升高,骨组织结构改善(P<0.05)。结论MiR-103a-3p可介导TRIAP1/P53抑制成骨细胞增殖及矿化,而miR-103a-3p拮抗治疗可减少OP小鼠骨量丢失。

PD⁃1抑制剂联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌的临床效果观察

目的探讨程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂(卡瑞利珠单抗)免疫治疗联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌的临床效果。方法选择2019年2月—2021年6月定州市人民医院收治的复发转移性宫颈癌64例,依据随机数字表法分为研究组和对照组各32例。对照组给予紫杉醇联合顺铂全身化疗方案,研究组给予全身化疗方案+PD-1卡瑞利珠单抗免疫治疗。比较2组临床疗效,分析治疗前及治疗3个周期后鳞状细胞癌抗原(SCC)、外周血淋巴细胞/单核细胞(LMR)及血小板/淋巴细胞(PLR)指标水平及Kamofsky评分变化,并观察治疗期间毒性作用发生情况及随访期间患者总生存期。结果研究组总有效率、疾病控制率分别为93.75%(30/32)、96.88%(31/32),高于对照组的68.75%(22/32)、75.00%(24/32),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个周期后,2组血清SCC、PLR水平较治疗前降低,LMR较治疗前升高,且研究组改善程度优于对照组(P<0.05)。治疗后,2组Kamofsky评分均较治疗前升高,且研究组高于对照组(P<0.05)。治疗后研究组1、2年生存率及总生存期高于或长于对照组(P<0.05)。2组毒性作用多数为1~2级。研究组血小板下降和转氨酶升高比例分别为37.50%(12/32)和28.12%(9/32),高于对照组的18.75%(6/32)和9.38%(3/32),差异有统计学意义(P<0.05);2组贫血、白细胞下降、恶心、腹泻、乏力等毒性作用发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);研究组中发生反应性毛细血管增生症、甲状腺功能减退、皮疹、带状疱疹、过敏等经对症处理后症状消失。结论PD-1抑制剂联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌提高了临床效果、生存质量及生存率,延长生存期,改善了机体的炎症免疫反应状态,毒性作用较少,患者耐受性好。

CDK4/6抑制剂在HR^(+)晚期乳腺癌治疗中的耐药机制及进展后治疗策略

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR^(+))、人类表皮生长因子受体-2阴性(HER2^(-))乳腺癌患者的晚期一线及二线标准治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂可实现有效的疾病控制,但对于晚期乳腺癌患者最终仍会因耐药出现疾病进展。目前CDK4/6抑制剂相关耐药机制尚不完全清楚,同时治疗失败后的最佳治疗策略仍是一个亟待解决的问题。本文就CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制和后续治疗策略的最新研究进展做一综述。

晚期肝癌患者信号转导子和激活子3、微小核糖核苷酸-200表达与程序性细胞死亡配体1关联性及在程序性细胞死亡配体1抑制剂抵抗中的作用

目的:探讨肝癌患者信号转导子和激活子3(STAT3)、微小核糖核苷酸-200(miR-200)表达与程序性细胞死亡配体1(PD-L1)关联性及在PD-L1抑制剂抵抗中的作用。方法:根据入组标准选取2019年2月至2022年1月承德市中心医院收治的108例晚期肝癌患者,根据治疗反应性分为抵抗组75例、非抵抗组33例。比较两组肝癌组织STAT3 mRNA、miR-200、PD-L1表达情况,并比较不同PD-L1表达水平患者肝癌组织STAT3 mRNA、miR-200表达情况。以Pearson法分析STAT3 mRNA、miR-200的关系及与PD-L1关系。以二元Logistic回归分析PD-L1抑制剂抵抗的相关影响因素。使用交互作用系数γ分析STAT3 mRNA、miR-200的交互作用是否存在及其作用类型。结果:抵抗组肝癌组织STAT3 mRNA、PD-L1表达高于非抵抗组,miR-200表达低于非抵抗组,差异均有统计学意义(均P<0.05);PD-L1强表达患者STAT3mRNA高于PD-L1低表达患者,而miR-200低于PD-L1低表达患者,差异均有统计学意义(均P<0.05)。STAT3 mRNA与miR-200呈负相关(P<0.05),与PD-L1呈正相关(P<0.05);miR-200与PD-L1呈负相关(P<0.05)。STAT3 mRNA、PD-L1是PD-L1抑制剂抵抗的相关危险因素,miR-200是PD-L1抑制剂抵抗的相关保护因素(均P<0.05)。单独STAT3 mRNA升高所致OR=21.000,单独miR-200降低所致OR=7.875,两者共存时所致OR=468.00;交互作用OR值大于单独STAT3 mRNA升高所致的OR值与单独miR-200降低所致OR值的乘积。STAT3 mRNA和miR-200对PD-L1抑制剂抵抗影响的模型为超相乘模型,γ=2.019>1,说明两者具有正向交互作用。结论:肝癌患者中STAT3表达升高,与PD-L1呈正相关;miR-200表达降低,与PD-L1呈负相关。STAT3、miR-200表达水平与PD-L1抑制剂抵抗密切相关,具有作为治疗靶点的潜在价值,并能为PD-L1抑制剂的精准化、个性化应用提供参考。

程序性死亡蛋白-1抑制剂单药治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究

背景以程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗近年来逐步成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案,改变了该病的治疗格局。大部分PD-1抑制剂相关研究排除了70或75岁以上的老年晚期NSCLC患者,使得老年患者使用PD-1抑制剂治疗的疗效及安全性数据相对较少。目的本研究旨在探讨PD-1抑制剂在老年晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。方法选取2018年10月至2021年11月在甘肃中医药大学第四附属医院胸外科和肿瘤科接受PD-1抑制剂单药治疗的65岁及以上的晚期NSCLC患者,最终纳入符合标准的患者63例。本研究中PD-1抑制剂均为已经在中国获批上市的PD-1抑制剂单抗,包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和帕博利珠单抗。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据,并对患者进行定期随访获取长期生存数据,随访至2022-03-15,收集患者PD-1抑制剂的疗效资料、老年晚期NSCLC患者的预后情况和接受PD-1抑制剂治疗的毒副作用情况,采用Cox比例风险模型探讨老年晚期NSCLC患者预后的影响因素。结果63例老年晚期NSCLC患者的中位年龄为71(65,89)岁。接受PD-1抑制剂治疗期间的最佳疗效评估结果显示无患者完全缓解,14例患者获得部分缓解,21例患者疾病稳定,28例患者疾病进展。PD-1抑制剂单药治疗晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为22.2%(14/63),疾病控制率(DCR)为66.7%(14/21)。预后数据提示63例老年晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)为3.3(2.0,4.6)个月。中位OS为10.2(6.1,14.3)个月。接受PD-1单药治疗期间,63例老年晚期NSCLC中46例患者出现了治疗相关的毒副作用(73.0%),其中3级以上的毒副作用发生率为14.3%(9/63)。常见的毒副作用类型有乏力、腹泻、皮疹和肝功能异常,发生率分别为23.8%(15/63)、19.1%(12/63)、15.9%(10/63)和14.3%(9/63)。Cox比例风险回归分析结果显示,东部肿瘤协作组(ECOG)体质状态评分和转移病灶数目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂后PFS的独立影响因素(HR=0.56、0.48)。结论PD-1抑制剂单药在老年晚期NSCLC患者中具有初步的疗效和可耐受的安全性。ECOG体质状态评分和转移病灶数目可能是影响该类患者PFS的潜在风险因素。