抗体药物偶联物治疗HER-2阳性乳腺癌的机制与研究进展

人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的诊治一直是乳腺癌领域的研究热点。单克隆抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的接连问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。然而,在极佳疗效的背后,靶向药物同样面临着多重耐药现象及心脏毒性等亟待解决的重大难题。近年来,随着HER-2阳性乳腺癌进入“精准分类,精确分层”的时代,抗体药物偶联物(ADC)成为肿瘤患者精准化治疗的热点领域之一。ADC通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来,对肿瘤细胞具有高度特异性杀伤作用。本文就ADC的作用机制及其在HER-2阳性乳腺癌中的研究进展作一综述。

抗体–药物偶联物在HER2阳性乳腺癌治疗中的研究进展

乳腺癌已成为女性中最常见的癌症,也是全球女性癌症性相关死亡的第二大病因。HER2阳性乳腺癌的主要特征是HER2过表达,也被认为是第二具侵袭性的亚型。为了获得最大的抗肿瘤活性,使更多的HER2乳腺癌患者受益,研究者们将抗体和细胞毒性药物结合在一起形成抗体–药物偶联物。抗体–药物偶联物(ADC)正在彻底改变癌症治疗,增加了另一种重要的系统治疗新类别。ADC是一种特殊设计的治疗方法,它通过定向的抗体药物传递和释放细胞毒性化疗有效载荷来靶向表达特定癌症抗原的细胞。本文将重点介绍几种用于乳腺癌治疗的ADC的研究进展,并讨论它们所带来的机遇和挑战。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达胃癌中的应用研究进展

胃癌(GC)是极具异质性和侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一,传统化疗药物及曲妥珠单抗等人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物在GC的治疗过程中仍然存在耐药性发生率高、毒副作用大、患者耐受差等缺点。因此,研发更为有效的抗GC药物势在必行。目前针对HER2的新型靶向药层出不穷,但在某些情况下无效或产生耐药,这与HER2在某些GC细胞中低表达有关,HER2低表达(HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-)约占全部类型的40%~60%,但在临床实践中,这类患者仍被报告为HER2阴性GC。因此准确检测HER2表达状态对于确定可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者至关重要。抗体药物偶联物(ADC)的出现为HER2阳性GC提供了新的治疗选择,凭借其精准高效的抗肿瘤作用,有望在未来替代传统GC化学疗法。近期有研究发现ADC可能在HER2低表达GC中具有潜在抗肿瘤活性,相关临床研究正在评估其在HER2低表达GC治疗中的有效性和安全性。本文就靶向治疗时代ADC在HER2低表达GC患者中的应用和最新研究进展作一综述,并讨论HER2靶向ADC在应用和研发过程中面临的挑战。

靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者的新型抗体药物偶联物:T-DM1与T-DXd

抗体药物偶联物是一类很有前景的药物,它利用单克隆抗体的特异性,选择性地将所连接的细胞毒类药物递送至肿瘤细胞内,通过增加抗肿瘤活性和降低脱靶毒性来达到更好的治疗效果。随着肿瘤精准治疗时代的到来,恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与德曲妥珠单抗(T-DXd)为HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大希望,也开启了HER2过表达及低表达乳腺癌患者治疗的新征程。本文就这两种药物的作用机制、适应证、有效性及安全性等方面进行论述,对临床合理使用提供参考。

抗体偶联药物抗HER2单抗-MCC-DM1细胞毒活性检测方法的建立及其检测效果评价

目的:建立抗体偶联药物(antibody-drug-conjugate,ADC)抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)人源化单抗-MCC-DM1的细胞毒活性检测方法,并评价该药抗体偶联前后药物细胞毒活性的变化。方法:供试品为抗HER2-MCC-DM1原液及成品各3批,以抗HER2人源化单抗和抗HER2单抗-MCC-DM1标准品为参考品,利用CCK-8法、双荧光染色实验分别检测供试品和参考品对人乳腺癌BT-474细胞增殖的抑制作用,计算供试品相对百分效价,并比较抗体偶联前后该药细胞毒活性的改变;光学显微镜和荧光显微镜观察抗体偶联前后对BT-474细胞生存的影响。结果:抗HER2-MCC-DM1供试品及参考品在肿瘤细胞增殖抑制实验中均存在量效关系。3批原液和3批成品各经3次测定,对B7-474细胞增殖抑制活性的相对百分效价平均值在(92.50±8.80)%^(115.14±6.09)%,变异系数均小于15%。与抗HER2单抗原液相比,对应批次的抗HER2-MCC-DM1原液和成品各经3次测定,细胞增殖抑制活性平均值分别为偶联修饰前抗体活性的(326.72±21.58)%和(315.76±34.90)%。与偶联前抗体组相比,抗体偶联药物组细胞固缩和死亡明显增多。结论:所建立的体外细胞增殖抑制法可用于抗体偶联药物抗HER2-MCC-DM1的细胞毒活性检测,其重复性好、准确性高,可应用于ADC药物的质量控制及有效性评价。

抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌中的应用进展和展望

胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤,在全球范围内其发病率居第5位,死亡率居第3位。多数患者确诊时已处于进展期,预后极差。全身治疗是目前晚期胃癌最主要的治疗方式,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是HER2阳性胃癌的重要治疗靶点。随着HER2靶向药物和治疗方式的不断优化,一些胃癌患者已从中获益。但是耐药发生率高、不良反应严重仍是限制HER2靶向药物应用的瓶颈。因此,开发新型抗肿瘤药物对改善HER2阳性胃癌患者的长期生存具有重要意义。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)是一类新型、高效的抗肿瘤药物,由特异性靶向单克隆抗体、化学接头和小分子细胞毒性有效载荷组成,强大的治疗效果和适度的组织毒性是其主要优势。近年来,ADC在HER2阳性晚期胃癌的靶向治疗领域进展颇丰。首先,经过多年发展,包括DS-8201、RC48等在内的多种ADC已用于胃癌的二线及后线治疗。其次,随着ADC生物工程技术的进步,包括高药物抗体比例、可切割型连接子、能引发旁观者效应的毒性载荷等,使新型ADC能够在针对特定靶点肿瘤的治疗中发挥更为显著的治疗效果,其中一些ADC还具备多靶向性,能针对多个特异性靶点发挥抗癌功效。同时,ADC的研发已到达第三阶段,新一代ADC通过位点特异性偶联技术,其均质单一性更高,细胞毒性载荷更高效,精准度更高,非靶向毒性作用更低。此外,ADC和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)组成的“靶免联合”治疗可能是晚期胃癌一种有前景的治疗策略。本文就靶向治疗时代ADC在HER2阳性晚期胃癌患者中的应用和最新研究进展进行综述,并讨论ADC联合ICI在HER2阳性晚期胃癌中的治疗前景和治疗过程中面临的挑战。

2-磺酸-4-硫代丁酸类抗体-药物偶联物连接子的合成

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,通过取代、磺酰化、还原、巯基保护等四个步骤制得Sulfo-SPDB类似物。通过优化反应条件,目标产物的总产率可达85%;采用质谱、紫外、^(1)H-NMR对产物的结构进行表征和分析,结果显示产物确为目标产物。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作简便、能耗低等特点,对Sulfo-SPDB衍生物的合成具有借鉴意义。

新型抗体-药物偶联物T-DM1在乳腺癌治疗中应用的研究进展

T-DM1作为新型抗体-药物偶联物,可特异性地将强效抗微管化疗药物DM1释放在HER-2阳性的肿瘤细胞中,能够进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后。目前CSCO指南推荐将使用T-DM1作为既往接受过抗HER-2治疗失败后的HER-2阳性乳腺癌的首选治疗方案。文章综述了T-DM1的研究背景及理念、T-DM1的作用机制、逆转耐药的机制及不良反应,旨在协助指导T-DM1的临床应用。

“精准医疗”时代从乳腺癌分子分型探讨抗体-药物偶联物的临床价值及最新研究进展

乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型。然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限。近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况。ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物。在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益。随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要。Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用。基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市。其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究。此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中。本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。

从实验室到临床,HER2抗体药物偶联物的发展之路

1文献来源研究一:Li B T,Michelini F,Misale S,et al.HER2⁃mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers[J].Cancer Discov,2020,10(5):674-687.研究二:Mazieres J,Lafitte C,Ricordel C,et al.Combination of trastuzumab,pertuzumab,and docetaxel in patients with advanced non⁃small⁃cell lung cancer harboring HER2 mutations:results from the IFCT⁃1703 R2D2 trial[J].J Clin Oncol,2022,40(7):719-728.

乳腺癌抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物类药物的耐药机制

抗体药物偶联物(ADCs)是具有单克隆抗体的精确靶向能力和化疗药物的强效细胞毒性作用的一类抗肿瘤药物。新一代ADCs的问世,给乳腺癌患者带来了生存获益。目前,已有ADCs获批用于人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的治疗,同时还有多种ADCs正在临床试验中。然而,随着ADCs在临床中的应用,耐药问题逐渐出现。文章将对ADCs的作用机制、抗HER-2 ADCs在乳腺癌的疗效概况及耐药机制进行总结。

靶向Trop2的抗体药物偶联物治疗晚期肺癌的研究进展

抗体药物偶联物(ADC)通过化学接头偶联细胞毒性药物及单克隆抗体,特异性靶向肿瘤细胞,可实现高效杀伤作用。滋养层细胞表面抗原2(Trop2)在肺癌中过表达,且与不良生存结局相关,可作为肺癌治疗的潜在靶标。目前多个Trop2-ADC药物治疗晚期肺癌已进入临床试验阶段且取得了显著疗效。本文旨在回顾总结Trop2-ADC代表性药物治疗晚期肺癌的最新研究进展,并对治疗相关不良反应及处理对策进行展望,以期为后续药物研发与临床应用提供参考。

乳腺癌HER2低表达的研究现状及药物治疗进展

随着对于抗人表皮生长因子2(HER2)药物的研究越来越深入,也使新型抗体-药物偶联物(ADC)治疗HER2低表达乳腺癌成为研究热点。HER2低表达不仅可以从抗HER2治疗中获益,其生物学亚型及临床病理学特征也与其他HER2分型表现出明显差异,但对于预后的探讨仍具有争议。新型ADC药物具有靶向选择性,并与化疗的细胞毒性相结合,通过旁观者效应对肿瘤细胞周围散在的HER2低表达细胞进行杀伤。目前有多项研究正在探索多种ADC药物对于乳腺癌HER2低表达的疗效,为乳腺癌HER2低表达患者开辟新的治疗道路。该文对HER2低表达的临床研究现状和ADC药物治疗进展进行概述。

抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达泛瘤种中的治疗进展

抗体药物偶联物(ADCs)由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成,它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势,实现了对癌细胞的精准高效打击。目前ADCs是抗癌药物研发的热点之一。人表皮生长因子受体2(HER-2)是目前已知的一种原癌基因,可以驱动多种肿瘤类型的发生和发展,HER-2也是早期获批用于实体肿瘤ADCs的重要肿瘤靶点。抗HER-2的ADCs不仅可用于治疗HER-2阳性肿瘤,而且对HER-2低表达肿瘤也有效。ADCs的出现打破了肿瘤中HER-2传统分型,为HER-2低表达肿瘤带来了重大的治疗突破。抗HER-2的ADCs在实体瘤治疗中应用广泛,在HER-2低表达肿瘤中也有较多的循证医学证据。文章概述各个抗HER-2的ADCs在HER-2低表达泛瘤种(包括乳腺癌、消化道恶性肿瘤、尿路上皮癌、肺癌等)中的治疗进展,总结各个抗HER-2 ADCs目前临床前研究、临床研究及安全性等方面的研究现状,以期为HER-2低表达肿瘤的临床用药提供参考。

新型抗Her-2药物T-DM1

T-DM1是新型抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,有望成为Her-2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。比较T-DM1与曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗晚期乳腺癌的试验正在进行中。该药是继曲妥珠单抗之后又一种全新的抗Her-2药物。美国FDA正式批准T-DM1作为治疗Her-2阳性晚期乳腺癌患者的药物。

HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型,占肺癌总数的80%~85%。人表皮生长因子受体2(HER2)是一种细胞来源的癌基因。HER2变异包括基因突变、扩增或蛋白过表达,是NSCLC的重要致癌变异。现阶段国内针对HER2阳性NSCLC的一线治疗,主要为以铂类为基础的化疗联合抗血管生成治疗,而被批准的靶向治疗药物有限。HER2靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、抗HER2单克隆抗体以及抗体-药物偶联物(ADC)。其中,TKIs包括阿法替尼、达克替尼、奈拉替尼、波齐替尼、吡咯替尼、Tarloxotinib、莫博赛替尼等,抗HER2单克隆抗体主要为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,ADC主要为恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗。由于抗HER2单克隆抗体的疗效有限,TKIs和ADC有望成为HER2阳性NSCLC重要的治疗选择。但目前大多数评价HER2靶向治疗药物在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究规模较小,尚需进一步研究证实。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达晚期乳腺癌中的应用

20世纪80年代以来,针对HER-2靶点的治疗显著改善了乳腺癌患者的生存结局,但仅限于免疫组织化学染色HER-2(3+)或(2+)且ISH阳性的患者。新型抗体药物偶联物(ADC)不只对HER-2阳性,甚至对以往归于HER-2阴性的HER-2低表达乳腺癌也有效。HER-2低表达患者约占乳腺癌患者的45%~55%,然而,HER-2低表达乳腺癌的生物学特征和临床特点尚未阐明,其巨大的治疗需求也暂未被满足。本文主要分析了HER-2低表达的定义,探索了HRE-2低表达乳腺癌这一特殊亚型的生物学特征,整理了新型ADC在HER-2低表达乳腺癌中的研究数据,希望可以提供一种新的诊疗思路和潜在的治疗策略。

HER2低表达乳腺癌治疗新进展

乳腺癌是目前女性较常见的恶性肿瘤,先前的指南建议将乳腺癌关键生物标志物之一-人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)二分类,即分为阳性或阴性,以指导临床医生的治疗决策。而近半数乳腺癌患者HER2免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)为低表达(1+或2+)及原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测阴性,这类患者对传统抗HER2靶向治疗并不敏感。然而新型抗HER2靶向抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)为乳腺癌HER2低表达患者提供了新的靶向治疗选择,挑战了传统的二分类概念,引起了研究热潮。最新的ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南中已将HER2低表达乳腺癌作为临床治疗亚组。本文将从HER2低表达乳腺癌定义、ADC等药物治疗进展及该亚组目前所面临的挑战进行综述。

人表皮生长因子受体2阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物临床研究进展

肺癌已成为全球癌症患者死亡的主要原因,非小细胞肺癌占肺癌的85%,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性非小细胞肺癌恶性程度较高,具有较高的复发和死亡风险。针对HER2阳性非小细胞肺癌的靶向治疗已成为研究热点,现有的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体和抗体-放射性核素偶联物。然而,目前尚无临床指南建议的标准治疗方案。本文就HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物的最新临床研究结果进行综述。

人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌的研究进展

乳腺癌(breast cancer,BC)是全球确诊率最高的癌症。人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌的驱动基因。长期以来,HER2低表达乳腺癌(HER2-low BC)未能从传统抗HER2靶向药物中获益,被归类于官腔型和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC),其治疗策略未能满足精准治疗的需求。然而,最近的临床试验充分证实了新型抗HER2抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)在治疗这一乳腺癌亚型中表现出显著的临床疗效,正式提出HER2-low BC概念,对传统HER2二分类体系提出了挑战。本文就HER2-low BC的定义、检测方法、临床病理特征、分子生物学特征、生存预后以及未来治疗方向等方面进行综述,旨在更全面地了解HER2-low BC,并为其精准治疗提供支持。