细胞生长抑制剂Dolastatin 15类似物的合成及其活性研究

通过在细胞生长抑制剂Dolastatin15(D15)的N端引入含环胺基的非天然氨基酸1～3,赋予其构象限制和疏水性,设计合成了21个结构类似物,并进行了体外抑制肿瘤细胞生长的活性评价.结果表明,部分化合物显示出较好的抑制肿瘤细胞生长活性,同时探讨了初步的构效关系.

FGFR抑制剂在前列腺癌中的应用

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的异常表达或激活与肿瘤的发生发展密切相关,以FGFR为靶点小分子抑制剂成为近年来的研究热点。Erdafitinib作为首个被美国FDA批准的FGFR小分子抑制剂,已用于FGFR基因突变的晚期前列腺癌。处于临床试验阶段的多个FGFR抑制剂同样显示出了令人满意的治疗效果。本文就FGFR结构、信号通路、抑制剂以及其耐药模式进行综述,以期为FGFR抑制剂的前列腺癌临床应用提供参考。

2-吲哚酮类血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系

目的:建立血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系。十站:从报道的2一叫咪酮类＊＊＊F受体酪氨酸激酶抑制剂中选取35个化合物,采用分子全局最低能量构象以最小二乘匹配法叠合分子建立比较分子力场分析(CoMFA)模型。结果:模型的交叉验证系数 Q’一0.625,传统相关系数 r’一0.968,F;。。一175.475,标准误 S。一0.124。结论:利用COMFA方法建立的化合物三维定量构效关系模型有较好的预测能力,可以指导新的活性更优的抑制剂的合成。

用含肿瘤细胞生长抑制剂的灌洗液作肝隔离温灌注使补体反应激活

应用含肿瘤细胞生长抑制剂的灌洗液进行肝灌注可诱使来自结直肠癌的肝转移性病变的消退。局部高温疗法已被用于治疗肿瘤并产生阳性的洽疗效果。在冠状动脉搭桥手术期间,灌洗液在体外循环流动,致使补体反应激活。补体一经激活则释放出具有生物活性的过敏毒素(C3a和C5a)和终未性C5b-9补体复合物(TCCs)。Ca和C5a能使血管通透性增加,平滑肌收缩,并促使肥大细胞和嗜碱性白细胞释放组织胺。补体的激活和过敏毒素、TCCs的释放是促使多系统器官衰竭的一种机理。

血管内皮细胞生长因子抑制剂在新生血管性青光眼治疗中的价值研究

目的:探讨血管内皮细胞生长因子抑制剂在新生血管性青光眼(NVG)患者中的疗效。方法:将2019年2月-2020年11月南华大学附属长沙中心医院收治的84例NVG患者分两组,各42例。参照组患者实施视网膜激光光凝及复合式小梁切除手术治疗,研究组在参照组基础上采用血管内皮细胞生长因子抑制剂治疗。观察两组患者临床疗效,不良反应发生率,生活质量评分,临床指标[眼压、最佳矫正视力(BCVA)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)]情况。结果:研究组治疗后总有效率高于参照组,不良反应发生率低于参照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗后生活质量评分优于参照组(P<0.05)。两组患者治疗后,眼压、BCVA、VEGF、SDF-1和IGF-1水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组各指标改善水平均低于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:血管内皮细胞生长因子抑制剂联合视网膜激光光凝及复合式小梁切除手术治疗NVG具有显著效果,值得临床推广。

血管内皮细胞生长因子抑制剂Ranibizumab被批准用于治疗老年性黄斑变性

美国FDA已经批准Genentech公司（基因技术公司）的血管内皮细胞生长因子抑制剂Ranibizumab（商品名为Lucentis）用于老年性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）的治疗，并在用药时采取较为灵活的给药剂量和给药时间间隔。Lucentis是第一个在用于治疗AMD时能改善患者视力而不仅仅是减缓视力下降进程的药物。因此有望成为治疗该病的首选药物。

c-Met激酶抑制剂LY28对PC-3、NCI-H441、MDA-MB-231细胞和PC-3移植瘤的抑制作用

目的观察肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶抑制剂LY28的抗肿瘤作用,并探讨其机制。方法1取对数生长期人前列腺癌PC-3细胞、人肺癌NCI-H441细胞及人乳腺癌MDA-MB-231细胞接种于96孔板,培养24 h后分为1个对照组和14个实验组。对照组用0.04%DMSO的培养基培养,实验组分别用0.1、1、10、20、40、80、100μmol/L的LY28、克唑替尼培养,每组3个复孔。各组细胞置于培养箱中孵育72 h后弃培养基,每孔加入0.5 mg/m L的MTT溶液100μL。培养箱中孵育4 h,在酶标仪570 nm波长处检测各孔光密度(OD)值。计算细胞增殖抑制率,采用Graphpad Prism5软件计算LY28、克唑替尼抑制肿瘤细胞增殖的IC50值。2制作PC-3细胞移植瘤裸鼠模型。挑选模型裸鼠40只,随机分为模型组和给药组(包括LY28 10 mg/kg组、LY28 20 mg/kg组、LY28 40mg/kg组及克唑替尼组),每组8只。给药组分组当天即开始每天单次灌胃给予10 mg/kg的LY28、20 mg/kg的LY28、40 mg/kg的LY28、40 mg/kg的克唑替尼,周期21 d。模型组给予等量生理盐水。末次给药结束后处死裸鼠,剥离肿瘤组织。称瘤重并计算抑瘤率。采用Western blotting法检测肿瘤组织中的Met、p-Met、Akt、p-Akt、ERK1/2及p-ERK1/2。结果 LY28对PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的IC50分别为(10.154±1.209)、(18.946±2.457)、(29.868±3.493)μmol/L,克唑替尼对PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的IC50分别为(19.105±2.970)、(39.818±5.694)、(34.982±4.977)μmol/L。LY28对PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的IC50均低于克唑替尼(P均<0.05)。LY28 10 mg/kg组、LY28 20 mg/kg组、LY28 40 mg/kg组、克唑替尼组抑瘤率分别为38.38%、67.17%、80.30%、77.27%。与模型组比较,LY28 10 mg/kg组、LY28 20 mg/kg组、LY28 40 mg/kg组及克唑替尼组p-MET及其下游信号p-Akt、p-ERK1/2水平降低(P均<0.05),且LY28 40 mg/kg组<LY28 20 mg/kg组<LY28 10mg/kg组(P均<0.05)。结论 LY28有较好的抗肿瘤活性,可能是通过抑制c-Met信号通路磷酸化发挥抗肿瘤作用。

新蛋白激酶抑制剂阻止癌细胞分裂

奥兰多消息:瑞士研究人员现已发现一类新的高选择性蛋白激酶抑制剂,这些抑制剂在抑制小鼠模型的异种移植人肿瘤中获得成功。据巴塞尔从事化学研究的Juerg Zimmer-mann称,目前在他实验室正在试验的至少有两种phenlyamino-pryrimidines(PAP)在两方面有成功的希望,即PAPs能阻断癌细胞的转导信号,阻止癌细胞分裂;而令Zimmermann惊奇的是,PAPs能以某种方式诱导细胞凋亡。

FGFR抑制剂BGJ398对白血病细胞生物学行为及耐药的影响

背景与目的:成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)家族成员能够调节细胞增殖、迁移和分化,在肿瘤性疾病的发生和转移等过程中发挥重要作用,FGF受体(FGF receptor,FGFR)抑制剂具有抗肿瘤活性。探讨FGFR抑制剂BGJ398对白血病耐药细胞株K562/ADM增殖、迁移、凋亡和耐药的影响。方法:将K562/ADM细胞分为空白对照组、阴性对照组和实验组,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)法检测细胞的增殖抑制情况。采用transwell小室法检测BGJ398对白血病细胞迁移能力的影响。采用流式细胞术检测各组细胞的凋亡率。采用CCK-8法检测K562/ADM细胞对阿糖胞苷(cytarabine,Ara-c)、柔红霉素(daunorubicin,DNR)药物敏感性的变化。采用蛋白质印迹法(Western blot)测定FGFR抑制剂BGJ398对耐药细胞株MDR1耐药基因的影响。结果:FGFR抑制剂BGJ398能显著抑制K562/ADM细胞的增殖,并具有浓度依赖性,BGJ398的作用浓度分别为5、10、15 mol/L时抑制作用明显。实验组迁移细胞数为11.00±3.00,较阴性对照组(57.67±14.57)和空白对照组(43.00±4.00)明显减少(P<0.05)。实验组细胞凋亡率为(81.49±5.38)%,明显高于空白对照组(10.09±1.36)%和阴性对照组(7.64±1.32)%(P<0.001)。FGFR抑制剂能显著降低Ara-c、DNR对K562/ADM细胞的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50));Western blot结果显示,BGJ398能显著降低耐药基因MDR1的蛋白表达水平,逆转白血病细胞耐药。结论:FGFR抑制剂BGJ398能有效地抑制白血病耐药细胞株K562/ADM的增殖和迁移,促进凋亡,逆转耐药,FGFR有望成为白血病治疗的新靶点。

携带白细胞介素-2/肝细胞生长因子4-kringle拮抗剂双基因的减毒沙门菌对小鼠免疫功能的影响

目的研究携带白细胞介素-2(interleukin-2,IL⁃2)/肝细胞生长因子4-kringle拮抗剂(4-kringle antagonist of hepatocyte growth factor,NK4)双基因的减毒沙门菌(Ty21a-pIRES-IL-2-NK4,命名为TPIN)对小鼠体液及细胞免疫功能的影响。方法将18只BALB/c小鼠(雌雄各半)随机分为对照(胃管饲服1.5 mL 10%NaHCO3)、Ty21a(胃管饲服0.1 mL Ty21a)、TPIN(胃管饲服0.1 mL TPIN)组,6只/组。初次免疫7 d后加强免疫,共2次,给药第21天,经眼球采血分离血清,ELISA法检测血清IgG抗体水平;无菌分离小鼠胸腺和脾脏,体外分别用Ty21a、TPIN刺激培养的小鼠脾细胞,72 h后,CCK-8法检测小鼠脾细胞增殖能力,ELISA法检测小鼠脾细胞细胞因子表达水平;称重小鼠脾脏和胸腺,计算脾和胸腺指数,并进行脾和胸腺组织HE染色。结果与对照和Ty21a组相比,TPIN组小鼠血清IgG水平(F=111.74,P<0.01)以及脾细胞上清IFNγ、IL-4和IL-10含量均明显升高(F分别为38.21、11.37、26.92,P均<0.05),脾指数和胸腺指数明显升高(F分别为10.419、5.859,P均<0.05)。Ty21a、TPIN组小鼠胸腺组织皮质增宽,淋巴细胞增多,有轻度炎性反应;脾脏组织白髓增多,淋巴细胞增多伴随中性粒细胞浸润。结论TPIN具有良好的免疫保护作用,能明显刺激机体产生体液免疫和细胞免疫,从而对肿瘤可能具有较好的治疗作用。

成纤维细胞生长因子受体抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展

目的 综述成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的临床应用、耐药机制及可能解决方案以及联合免疫治疗的研究进展。方法 以“fibroblast growth factor receptor, drug resistance, immune microenvironment”为英文关键词,以“成纤维细胞生长因子受体、耐药、免疫微环境”为中文关键词,检索PubMed和中国知网数据库2000-12-01-2022-12-31的相关文献。纳入标准:(1)相关临床试验;(2)FGFR与肿瘤发生、进展和耐药相关机制研究;(3)FGFR与免疫微环境相关研究。排除标准:(1)内容相似或重复的文章;(2)研究机制模糊及存在争议的文章。最终共纳入文献50篇(中文2篇,英文48篇)。结果 FGFR抑制剂已被纳入胆管癌和泌尿上皮恶性肿瘤治疗指南,多项治疗实体恶性肿瘤的临床试验正在进行中。FGFR抑制剂耐药可能与gatekeeper基因突变、溶酶体隔离机制以及信号通路异常激活相关。目前研究认为FGFR抑制剂可改善抑制性免疫微环境,与免疫治疗协同增效。结论 随着多项临床试验的开展以及对FGFR抑制剂的耐药机制和与免疫治疗联合使用研究的不断深入,FGFR抑制剂将在恶性肿瘤的临床治疗中拥有更广阔的前景。

乳腺癌中成纤维细胞生长因子受体1的临床应用进展

乳腺癌是影响全世界女性健康的主要恶性肿瘤,以放化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗为主。但乳腺癌短期内复发、转移是限制临床疗效和导致患者预后差的重要因素,而影像学检查和传统血清标记物却难以及时有效地监测肿瘤的复发转移,导致临床治疗决策迟滞。因此,研发灵敏、准确、非侵入性的疗效监测方法至关重要。多项研究证实检测FGFR1的扩增对于肿瘤的早期诊断、用药指导、复发监测有着巨大的应用潜力。本文对FGFR1在乳腺癌中的临床应用研究进展给予阐述。

胆管癌分子靶点成纤维细胞生长因子受体的研究进展

胆管癌起源于胆管上皮,是一种难治性的胆道恶性肿瘤,手术切除是其最有效的治疗方法。但由于临床症状出现较晚,大部分患者就诊时已处于晚期,往往失去手术机会,预后较差。近年来对胆管癌分子靶点的研究取得了重大进展,已经明确成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族在胆管癌中具有较高的突变频率,其异常激活和扩增与胆管癌的发生发展密切相关。目前已经有FGFR抑制剂用于胆管癌的治疗,取得了不错的效果,给晚期或转移性胆管癌患者带来了新的希望。

血管内皮细胞生长因子抑制剂在新生血管性青光眼治疗中的作用

目的观察血管内皮细胞生长因子抑制剂（Ranibizumab）在新生血管性青光眼（NVG）治疗中的作用。方法回顾性分析我院治疗的22例（26眼）NVG患者,玻璃体腔注射Ranibizumab,7~20d后行玻璃体切割手术。随诊6个月,观察新生血管、视力、眼压及眼底情况。结果 1例（2眼）失访。21例（24眼）均有效保存了眼球,其中22眼（91.67%）视力提高,2眼（8.33%）视力不变。术后3d、7d、1个月、3个月、6个月较术前平均提高1.20、1.85、2.41、4.12和6.45个字母;眼压分别为24.14、21.33、17.25、18.24和18.54mmHg,与入院时比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。患者无局部和全身不良反应。结论 Ranibizumab可减少虹膜和视网膜新生血管,联合微创玻璃体切割手术是治疗NVG的有效方法,手术时机为Ranibizumab注射后7~20d。

1例晚期非小细胞肺癌的综合治疗

浙江衢化医院收治1例晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者,女,64岁,无明显诱因出现咳嗽,咳痰3个月余。胸部CT示:两肺多发浸润性灶,纵隔多发淋巴结肿大伴环形强化。腰椎MRI示:胸12椎体、腰1左侧椎弓、腰3/4椎体异常信号,考虑转移瘤。支气管镜病理示:(右肺中间支气管)腺癌。免疫组织化学示:CK7(+),CK14(-),TTF-1(+),p63(-),CEA(-),Ki-67(+++)45%,SPA(-),CK5/6(-)。EGFR基因检测示:Exon21突变。患者拒绝化学药物治疗,病情反复进展,经多次放射治疗及靶向治疗后,截至2019年5月31日,患者死亡,总生存期62个月。

成纤维细胞生长因子受体在胃癌中的研究进展

胃癌发病率及死亡率均位于肿瘤前列,且预后差,尤其是中晚期胃癌,即便采取了综合治疗,5年生存率也很低。精准医疗的发展延长了患者的生存期,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)已逐渐成为胃癌治疗的热门靶点。本文就胃癌中常见的FGFR改变类型和近年FGFR抑制剂在胃癌领域中的探索进行综述,并对面临的挑战进行分析。

肝细胞生长因子激活剂的抑制剂-1基因对宫颈癌细胞自噬及凋亡调控的影响

目的探讨肝细胞生长因子激活剂的抑制剂-1(hepatocyte growth factor activator inhibitor-1,HAI-1)基因对宫颈癌细胞自噬及凋亡调控的机制。方法对数生长期HeLa细胞分为转染组和对照组,转染组转染HAI-1质粒,对照组细胞正常培养。采用实时荧光定量PCR法检测2组细胞HAI-1 mRNA表达情况,采用AO染色和流式细胞术检测2组细胞自噬情况,采用ELISA检测2组细胞自噬相关因子LC3-Ⅱ、LC3-Ⅰ和Beclin-1蛋白水平,应用流式细胞仪检测2组细胞凋亡率,采用Western blot法检测细胞Bax和Bcl-2蛋白相对表达量。结果转染组细胞HAI-1 mRNA相对表达量(1.57±0.26)、AO细胞荧光强度(52.14±3.88)、LC3-Ⅱ蛋白[(3.42±0.85)μg/L]、Beclin-1蛋白[(14.69±1.96)μg/L]水平、细胞凋亡率[(86.75±6.42)%]、Bax蛋白相对表达量(1.24±0.13)和Bax/Bcl-2(7.75±0.83)高于对照组[0.48±0.09、5.47±0.32、(1.10±0.22)μg/L、(10.12±0.53)μg/L、(12.64±1.33)%、0.25±0.06、0.17±0.05](P<0.05),LC3-Ⅰ蛋白水平[(0.59±0.11)μg/L]、Bcl-2蛋白相对表达量(0.16±0.04)低于对照组[(3.26±0.82)μg/L、1.47±0.15](P<0.05)。结论HAI-1转染通过增加HeLa细胞中LC3-Ⅱ和Beclin-1蛋白表达,降低LC3-Ⅰ蛋白表达,提高Bax/Bcl-2来调节宫颈癌细胞的自噬和凋亡。