克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1和2的表达影响

目的探讨克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和2(PD-L2)的表达影响。方法纳入2018年1月至2021年1月甘肃省肿瘤医院收治的KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例,通过测序检测KRAS基因组序列,通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)和免疫印迹检测PD-L1和PD-L2的表达。使用成簇的规则间隔的短回文重复基因编辑(CRISPR/CAS9)技术构建KRAS缺失型A549细胞,在敲除株中过表达KRAS野生型和突变型,检测其对PD-L1和PD-L2的表达影响。将KRAS野生型和突变型过表达的KRAS敲除人肺泡上皮细胞549(A549)细胞株与树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK),通过流式细胞术检测群集行列式蛋白3阳性(CD3^(+))细胞的凋亡水平。使用t检验比较连续变量。使用Mann-Whitney检验分析KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2。Chi-square检验分析非小细胞肺癌患者KRAS突变型和KRAS野生型的临床特征。结果纳入KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例,KRAS野生型31例、KRAS突变型64例;其中KRAS第12位甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)13例、突变为缬氨酸(G12V)12例、突变为半胱氨酸(G12C)25例、突变为丙氨酸(G12A)14例。KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2的mRNA表达水平(1.062比1.834,U=38;1.062比1.668,U=70;1.062比1.544,U=111;1.062比1.479,U=89,P<0.05;1.067比1.798,U=68;1.067比1.595,U=86;1.067比1.527,U=171;1.067比1.680,U=34,P<0.05)和蛋白表达水平均高于KRAS野生型患者,差异有统计学意义。在KRAS敲除A549细胞株中,相较于KRAS野生型,KRAS突变型更能够促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达同时,将KRAS-G12D,KRAS-G12V,KRAS-G12C,KRAS-G12A质粒混合在一起作为RAS野生型(KRAS-MT)与KRAS突变型(KRAS-WT)分别转染KRAS敲除A549细胞株,KRAS-MT依旧可以促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达。在KRAS敲除A549细胞株中过表达KRAS-MT与KRAS-WT后,KRAS突变亚型不能激活细胞外信号调节激酶(ERK)通路,但是可以激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路。AKT抑制剂处理后,KRAS-MT与KRAS-WT转染KRAS敲除A549细胞株的PD-L1和PD-L2的表达差异无统计学意义。将转染了KRAS-MT或KRAS-WT的KRAS KO A549细胞株与DC-CIK以1∶1的比例共培养,随后检测DC-CIK细胞的凋亡水平,发现KRAS-MT能够显著增加DC-CIK细胞中CD3^(+)细胞亚群的凋亡(F=12.5,P<0.05),差异有统计学意义。结论KRAS突变亚型能够显著增强非小细胞肺癌细胞PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达,并且能够促进免疫细胞DC-CIK细胞中CD3^(+)细胞亚群的凋亡。

程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体-1信号途径及其对口腔慢性疾病的作用

程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)作为B7-CD28家族的重要负性共刺激信号途径,已证实能够通过抑制T细胞的活化增殖及细胞因子的产生来负调控免疫应答,参与免疫耐受及自身免疫性疾病、慢性感染、肿瘤等慢性疾病。本文综述了PD-1/PD-L1信号途径的生物学特点和功能及其在口腔扁平苔藓、慢性牙周炎、口腔恶性肿瘤等口腔慢性疾病中的研究,并探讨了调节该通路为口腔慢性疾病提供治疗的可能性。

植物体细胞胚胎发生发育过程中的细胞程序性死亡

对植物PCD的基本特征和检测方法、体细胞胚胎发生过程中的PCD以及对其进行调控的相关基因、蛋白、信号分子等方面的研究进展进行了评述,并对今后体胚发生中PCD的研究提出了展望。

细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡配体-1抑制剂相关内分泌不良反应及处理现状

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)开始用于治疗多种癌症,疗效显著。细胞程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)抑制剂和细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂都是临床中常用的ICIs。PD-1与配体结合导致了T细胞凋亡阈值降低,使T细胞更容易发生凋亡,削弱了细胞免疫功能^([1-2])。在一些肿瘤细胞中.

免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌耐药后治疗中的研究进展

肺癌是全球癌症死亡的主要原因,最常见的病理类型为非小细胞肺癌。以抗程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)的发展极大地延长了无驱动基因突变患者的生存时间。尽管ICIs在疗效方面优于常规化疗,但原发或继发性耐药的发生不可避免地降低了患者的获益。而ICIs联合靶向、中医、放疗等组合疗法,或新型免疫疗法的运用,能够延缓或逆转耐药的发生,且部分治疗组合显示出一定成效。为了患者的长远获益,进一步探索ICIs的耐药机制以及更多的联合治疗方案来克服耐药是未来的研究方向。

人脑挫裂伤后早期小胶质细胞PD-L1的表达

目的探讨人脑挫裂伤后早期小胶质细胞程序性细胞死亡因子1配体（PD-L1）的表达变化。方法收集2013～2015年手术治疗的脑挫裂伤组织标本15例,其中伤后6h 5例,伤后12h 4例,伤后1 d 3例,伤后4 d 3例;另选择3例肿瘤全切术中切除颞极组织作为对照组。采用HE染色及免疫荧光染色分析炎症细胞浸润情况,以及小胶质细胞PD-L1的表达情况。结果 HE染色结果显示,与对照组脑组织相比,脑挫裂伤后6、12h未见到明显的炎症细胞浸润;随着损伤时间的延长,浸润的来自血液中的炎症细胞明显增加（P〈0.05）。免疫荧光染色结果显示,与对照组脑组织相比,脑挫裂伤后6h表达PD-L1的小胶质细胞阳性细胞数明显升高（P〈0.01）;随着损伤时间的延长,表达PD-L1的小胶质细胞阳性细胞数进一步升高（P〈0.05）。结论 PD-L1可能参与了人脑挫裂伤后的炎症反应。

免疫治疗对老年非小细胞肺癌合并COPD病人气道高反应和肺功能的影响

目的探讨程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂治疗对老年非小细胞肺癌(NSCLC)合并COPD病人气道高反应和肺功能的影响。方法纳入30例接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗的NSCLC病人,分为合并COPD组和未合并COPD组,收集治疗前后呼出气一氧化氮(FeNO)和肺功能指标,并进行统计学分析。结果30例病人中19例合并COPD,11例未合并COPD。治疗前,2组FeNO水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,COPD组FeNO水平较治疗前显著升高,且明显高于非COPD组,差异均有统计学意义(P<0.01)。COPD组治疗后FEV1、FVC水平较治疗前均明显升高(P<0.05)。非COPD组治疗前后FVC和FEV1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗前后改良呼吸困难指数(mMRC)问卷评分或COPD评估测试(CAT)评分差异均无统计学意义(P>0.05),治疗期间无COPD急性加重发生。结论PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗可改变NSCLC合并COPD病人的FeNO水平和肺功能,且不会使COPD恶化。

Galectin-9在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗非小细胞肺癌患者免疫微环境中的作用

目的探讨半乳凝集素-9(Galectin-9)在非小细胞肺癌(NSCLC)程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂联合化疗免疫微环境中的作用。方法选取2019年5月至2021年3月收治的NSCLC患者30例,取活检组织标本,检测Galectin-9、PD-1、PD-L1、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim3)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)表达水平,测定血清CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)表达水平,分析Galectin-9与PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)水平的相关性,对比不同疗效患者治疗前后上述指标表达水平,Logistic回归分析疗效影响因素。结果Galectin-9高表达组Ⅳ期、淋巴结转移比例及PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、CD_(8)^(+)表达水平高于低表达组,CD_(4)^(+)表达水平低于低表达组(P<0.05);Galectin-9与PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、CD_(8)^(+)呈正相关(P<0.05),与CD_(4)^(+)呈负相关(P<0.05);疾病控制患者治疗后NSCLC组织Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及血清CD_(8)^(+)表达水平低于治疗前(P<0.05),血清CD_(4)^(+)表达水平高于治疗前(P<0.05);进展患者治疗前后NSCLC组织Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及血清CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);Logistic回归分析显示,治疗前Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)均为疗效影响因素(P<0.05)。结论NSCLC患者肿瘤组织Galectin-9与免疫检查点PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及血清CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)表达水平相关,可作为NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗时免疫状态及疗效的监测指标。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的成本-效用分析方法学系统评价

目的:为提高我国细胞程序性死亡受体1(PD-1)/细胞程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂治疗非小细胞肺癌相关药物经济学研究的质量提供依据。方法:计算机检索Embase、PubMed、Medline、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据、维普网等中英文数据库,搜集PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的成本-效用研究,检索文献的发表时间为2016年1月-2021年1月。对纳入研究进行资料提取,采用卫生经济学评价报告标准共识清单对其进行质量评价后,从模型框架、模型参数、不确定性分析等方面入手对方法学相关数据进行总结和对比。结果与结论:最终纳入17项研究,研究整体质量较高,但在方法学上有着较大的差异。16项研究采用了基于三状态的马尔可夫模型或分区生存模型;研究时限最短为5年,最长为终身;模型周期最短为1周,最长为6周;8项研究采用了标准参数分布的方法进行参数拟合,7项研究同时结合了KM曲线或样条模型等其他参数估计方法;有11项研究进行了模型外推验证;所有研究均仅考虑了直接医疗成本,并以质量调整生命年为产出指标报告了对应的增量成本-效果比;16项研究同时进行了确定型敏感性分析和概率敏感性分析以提高模型结果的稳健性。建议未来我国的相关研究应保证报告格式的完整性,选择合适的阳性对照方案,根据可获得的数据形式选择经济学评价模型并建立合理的研究假设,采用Cholesky分解等方法探索参数拟合的不确定性,结合外部数据进行外推验证,并在缺乏头对头临床试验时采取适当的间接比较方法,以提高我国相关药物经济学研究质量。

糖尿病大血管病变与调节性T细胞研究进展

调节性T细胞(Treg)通过程序性细胞死亡分子1/程序性细胞死亡分子配体1(PD-1/PD-L1)通路诱导分泌相关细胞因子及肿瘤坏死因子,促使糖尿病的慢性炎症反应,大血管内皮细胞的损伤,并伴随长期高糖状态、糖基化终末产物等,亦导致2型糖尿病(T2DM)大血管病变的发生和发展。T2DM大血管病变可引起心脑血管事件,探讨应用药物阻断PD-1/PD-L1通路,影响相关细胞因子的分泌,重构Treg细胞免疫调节机制,可能延缓或阻断大血管病变进程的治疗方法,对于T2DM大血管病变的防治有重要意义。

T细胞/PD-1/PD-L1通路在动脉粥样硬化免疫调控中的作用

程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)通路是临床免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的靶点,主要与肿瘤、感染及一些自身免疫性疾病相关。近年来,PD-1/PD-L1通路在动脉粥样硬化(As)中的作用受到关注。T细胞是参与As最重要的免疫细胞之一,T细胞上的PD-1与其配体PD-L1结合调控As中T细胞的免疫反应,但具体的免疫调控机制仍不全面。PD-1/PD-L1可能是治疗As新的研究方向,故需阐明T细胞/PD-1/PD-L1通路在As免疫调控中的作用机制,并防治目前PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肿瘤过程中引发的心血管不良事件。

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肝细胞癌免疫治疗中的研究进展

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤,也是导致肿瘤相关死亡的重要原因。虽然手术和系统治疗可显著改善HCC早期患者的预后,但中晚期HCC患者的长期生存率仍较低。程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)介导的免疫逃逸是影响肿瘤发生发展的重要机制,PD-1/PD-L1抑制剂治疗可显著延长晚期HCC患者生存期,联合放化疗、靶向治疗可进一步提高疗效。因此,深入研究PD-1/PD-L1抑制剂在晚期HCC免疫治疗中的作用机制,可以为疾病的治疗提供新思路。

靶向程序性细胞死亡配体1的多肽抑制剂筛选及抗肿瘤活性评价

目的 采用“分子对接-分子动力学-体外药理学”研究方法筛选并优化阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)结合,获得具有较高抗肿瘤活性的多肽小分子化合物。方法 利用本团队构建的5肽化合物数据库,以及从蛋白质数据库(protein data bank, PDB)中下载的PD-L1蛋白质三维结构数据,采用Molecular Operating Environment软件进行柔性分子对接得到多肽化合物;对其中GWVI/WSA(generalized Born volume integral/weighted surface area)自由能变化值(ΔG)排名最高的化合物分子进行分子动力学计算分析,包括配体重原子位置变动的均方根偏差(root mean square error, RMSD)以及相互作用能[为兰纳-琼斯势能(Lennard-Jones potential)与库伦势能(Coulombic energy)之和]。通过均相时间分辨荧光(homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF)技术分析配体化合物对PD-1/PD-L1相互结合的阻断作用,建立Jurkat T淋巴细胞与黑色素瘤B16-F10细胞的共培养体系,探索化合物配体对T细胞杀伤肿瘤作用的影响以及对共培养上清液中IL-2分泌水平的影响。结果 在筛选的多肽化合物中,RGGHA与RGGHH与PD-L1的结合更为稳定,其中RGGHA与PD-L1存在多种相互作用力,与PD-1竞争性结合PD-L1的Asp122、Try123、Lys124等位点阻断PD-1/PD-L1信号转导。HTRF实验表明,RGGHA对PD-1和PD-L1结合抑制率为58.38%,RGGHH为42.73%。此外,在共培养体系中,RGGHA与RGGHH能够显著增加IL-2的分泌水平,提高T细胞对于肿瘤细胞的杀伤能力,激活肿瘤免疫微环境。结论 研究发现多肽化合物RGGHA与RGGHH可以有效阻断PD-1/PD-L1相互作用,重新激活有利于抗癌的免疫反应,可以将其作为先导化合物用于新药研发。

程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1抑制剂对晚期尿路上皮癌患者的治疗作用及预测性生物标志物

近年来,靶向程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)途径的免疫检查点抑制剂极大地改变了转移性尿路上皮癌的临床治疗.基于多个高质量的Ⅱ/Ⅲ期临床试验,美国食品和药物管理局(FDA)已批准了5种用于治疗转移性尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂,为化疗失败或不适合化疗的晚期尿路上皮癌患者带来了生存的希望.PD-1/PD-L1抑制剂可阻断PD-1与PD-L1之间的结合,从而消除其抑制作用,增强抗肿瘤免疫应答.然而,PD-1/PD-L1抑制治疗并不是对所有患者均有效,应答率仍偏低,如何精准地选择可能获益的患者是目前该免疫疗法所面对的最大挑战,而这需要通过生物标志物的检测来实现.本文对FDA批准的5种PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究及治疗疗效进行综述,同时讨论目前预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的可能生物标志物.

基于MRI影像组学构建PD-1/PD-L1抑制剂治疗dMMR/MSI-H直肠癌疗效的预测模型

目的:探讨MRI影像组学模型在程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)抑制剂联合全程新辅助治疗(TNT)局部进展期直肠癌(LARC)的疗效预测价值。方法:收集河南中医药大学第一附属医院PD-1/PD-L1抑制剂联合TNT治疗的80例错配修复基因缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)基因型中低位LARC患者的临床和影像资料。将入组患者按7∶3比例分为训练集和测试集,提取影像组学特征,从中筛选并构建影像组学模型。描绘影像组学模型的Rad-score与病理金标准之间的受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC),并评价模型的诊断效能。采用决策曲线分析(DCA)计算风险阈值的范围,并评估临床获益情况。收集湖南省人民医院25例dMMR/MSI-H基因型LARC患者的影像资料作为外部验证集。结果:训练集、测试集及外部验证集三者之间的临床特征无统计学差异(P>0.05)。经过降维处理、t检验及一致性检验以及LASSO交叉验证后,筛选出一阶偏度特征和体积2个特征构建影像组学模型。训练集、测试集和外部验证集的影像组学预测模型ROC曲线的AUC、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为0.920、97.1%、85.7%、91.9%、94.7%;0.885、80.0%、88.9%、92.3%、72.7%;0.875、87.5%、88.9%、93.3%、80.0%。DCA曲线显示,当风险阈值范围为0%~82%时,采用影像组学模型预测LARC患者为病理完全缓解(pCR)的获益大于将所有患者都视为pCR或者无病理完全缓解(npCR)。结论:基于MRI影像组学构建的dMMR/MSI-H型局部进展期直肠癌PD-1/PD-L1抑制剂联合全程新辅助放化疗疗效预测模型,有较大潜力为不同基因分型的直肠癌患者制定个体化治疗策略提供量化依据。

大分割放疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期转移性实体瘤的临床疗效研究

目的探讨大分割放疗(HFRT)联合程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂序贯粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及白细胞介素-2(IL-2)治疗晚期转移性实体肿瘤的效果。方法对南通大学附属江阴医院放疗科收治的经标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者行前瞻性单中心单臂研究,符合条件的患者给予四联治疗:每21 d接受1次HFRT(5~8 Gy×2~3 f),至少2个周期;从放疗开始第1~7天接受200μg的GM-CSF,从第8~14天接受200万IU的IL-2。在HFRT完成后1周内,使用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗。重复上述治疗策略。GM-CSF和IL-2治疗6个周期,后续使用PD-1/PD-L1抑制剂维持,直到疾病进展(PD)或出现不可耐受的毒性。对客观缓解率(ORR)和治疗相关不良事件进行分析。结果2021年1月9日—2023年6月15日,共有40例患者入选,随访时间2.8~31.0个月,中位随访时间为9.9个月,其中39例患者(97.5%)完成了至少1次非放射治疗靶区内的肿瘤部位评估。97.5%患者为癌症,2.5%为软组织肉瘤,20.0%在基线检查时曾接受过免疫检查点抑制剂(ICIs)。ORR为30.8%,疾病控制率(DCR)为71.8%;非小细胞肺癌(NSCLC)的ORR为28.6%,DCR为57.1%;结直肠癌的ORR为14.3%,DCR为71.4%;胃癌的ORR为16.7%,DCR为66.7%;28例患者(70.0%)发生治疗相关不良事件(TRAE),4例患者(10%)发生≥3级TRAE,最常见的TRAE是乏力、发热及甲状腺功能减退。结论HFRT联合免疫检查点抑制剂序贯GM-CSF和IL-2的治疗在晚期转移性实体瘤患者中耐受性良好,毒性可接受,可能为晚期转移性实体肿瘤患者的挽救治疗提供了一种新的方法。

基于分子动力学模拟与实验验证探讨黄芩素抑制PD-1/PD-L1相互作用的分子机制

为研究黄芩素阻断程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)通路的分子机制,本文首先采用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算和主成分分析等方法预测了黄芩素的抑制作用,然后利用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行了实验验证。结合自由能结果表明,黄芩素与PD-L1二聚体(PD-L1 dimer)的结合亲和力为-32.41±0.31 kcal/mol。结合能分解、接触数和非键相互作用结果显示,黄芩素主要结合在PD-L1 dimer的C-、C’-、F-和G-sheet区域,其中关键残基Tyr56、Met115、Ala121和Asp122与黄芩素之间的非极性相互作用在结合过程中起主导作用。互相关矩阵和二级结构结果进一步表明,黄芩素可与PD-L1 dimer的sheet区域稳定结合。ELISA结果显示黄芩素对PD-1/PD-L1相互作用抑制率的IC_(50)为79.47μg/L。黄芩素可通过直接与PD-L1dimer结合抑制PD-1/PD-L1相互作用,本研究为该通路天然小分子抑制剂的发现提供了依据。

肿瘤患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎的特征及临床结局分析

目的研究接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者中免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)的发生率、危险因素、治疗转归以及其他临床结局。方法回顾性分析2019-2021年在陆军军医大学第二附属医院肿瘤科接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者1084例的临床资料。根据患者是否发生CIP分为非CIP组(998例)和CIP组(86例),将发生CIP的患者分为G1~G4级,其中G1~G2级归为低级别CIP组(69例),G3~G4级归为高级别CIP组(17例)。利用卡方检验、二元Logistics回归、Kaplan-Meier生存分析等方法,总结CIP的发病率、危险因素、治疗转归以及与免疫治疗效果和无进展生存期(PFS)的关系。结果CIP发生率为7.93%(86/1084),其中高级别CIP的发生率为1.57%(17/1084),CIP的致死率为0.09%(1/1084)。二元Logistics分析结果显示,影响CIP发生的独立危险因素为慢性阻塞性肺疾病史(OR=3.018,P=0.036)、胸部放疗史(OR=2.605,P<0.001);而年龄≥65岁患者高级别CIP发生率显著高于年龄<65岁患者(P=0.021)。CIP组与非CIP组患者的肿瘤客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS差异均无统计学意义。86例CIP患者中有50例(58.14%)停止免疫治疗,36例(41.86%)继续或者重启免疫治疗;有1例(1.16%)患者发生呼吸衰竭死亡,其余患者经过停药、激素治疗、免疫抑制剂治疗等均得到缓解。结论有慢性阻塞性肺疾病病史或接受过胸部放疗的肿瘤患者接受PD-1/PD-L1治疗后CIP发生率较高;高龄患者更容易发生高级别CIP。CIP患者经过积极治疗可以获得良好的预后,并且部分低级别CIP患者可以重启免疫治疗。

Flow Cytometric Evidence for Hydroxyl Radical-induced Apoptosis in Tobacco Protoplasts

Protoplasts prepared from tobacco (Nicotiana tabacum L., cultivar BY-2) suspension cells have similar morphological characteristics to those in animal cells. The hallmarks of apoptosis such as condensation and peripheral distribution of nuclei, TUNEL positive reaction, and DNA ladders were observed when tobacco protoplasts were treated with the hydroxyl radical generating system (1.0 mmol/L FeSO4/0.5 mmol/L H2O2). In animals, the loss of transmembrane potential (DeltaPsi(m)) and the exposure of phospholipid phosphatidylserine (PS) are believed to be the main apoptosis events. To test whether these significant processes take place in plants, flow cytometry was used to detect annexin V binding and changes in DeltaPsi(m). Results showed that the PS turned out from inner membrane and DeltaPsi(m) gradually decreased during the apoptosis. All these apoptotic characteristics proved that hydroxyl radicals can cause typical programmed cell death (PCD) in tobacco protoplasts and this design can be served as an effective experiment system to explore the mechanism of plant apoptosis.

免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗中的研究进展

免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的识别和攻击,从而得以在体内生存和增殖的现象,免疫检查点蛋白表达的失调是乳腺癌实现免疫逃逸的主要机制。细胞毒性T淋巴细胞抗原4和程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白配体1是乳腺癌重要的免疫检查点。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点相关通路,可解除这种抑制作用,重新活化免疫细胞,帮助其清除癌细胞,恢复机体抵抗肿瘤免疫反应的能力。目前,免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗的临床应用中取得了重大进展,有望成为乳腺癌的新型治疗手段。