多细胞过继性免疫治疗治疗晚期恶性肿瘤的近期疗效及安全性分析

目的:初步观察DC、CIK、γδT、CD3AK及NK细胞多细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤患者的近期临床疗效及安全性分析。方法:对我院在2014年10月至2015年10月收治的162例次晚期恶性肿瘤患者进行多细胞过继性细胞免疫治疗,血细胞分离机单采自体外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC),体外培养扩增DC、CIK、γδT、CD3AK及NK细胞,采用FCM法检测各细胞表型,并按计划序贯回输给患者进行治疗。结果:69例(43%)患者临床症状有不同程度改善,尤其是精神、食欲及睡眠质量改善最为明显,安全性分析显示主要不良反应为发热,占15%,28例完成3疗程免疫治疗患者瘤体变化为部分缓解(partial remission,PR) 2例,疾病稳定(stable disease,SD) 16例,疾病控制率(disease control rate,DCR)为64%。结论:DC、CIK、γδT、CD3AK及NK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤安全有效,可明显改善其生活质量,具有一定的临床应用前景。

过继性细胞免疫治疗在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,复发或转移性宫颈癌5年生存率仅为17%,临床治疗十分棘手;程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)单抗已用于复发或转移性宫颈癌一线治疗。但PD-1单抗单药治疗存在客观反应率低和易耐药等瓶颈,限制了临床应用。近年来,过继性细胞免疫治疗改变了癌症免疫治疗的格局。过继性细胞免疫治疗主要通过向体内回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞,从而达到抗肿瘤的目的。目前过继性细胞免疫治疗主要有3种类型:肿瘤浸润性淋巴细胞、T细胞受体修饰T细胞和嵌合抗原受体T细胞。相关研究表明过继性细胞免疫治疗对改善晚期宫颈癌患者生存及预后具有重要价值。综述过继性细胞免疫治疗的原理、生物学特征、在宫颈癌治疗中的应用及局限性,以期通过优化其生产技术并与其他肿瘤治疗方式联合治疗,为提高宫颈癌免疫治疗疗效提供新的思路。

纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤免疫治疗模式。通过回输经体外扩增活化的工程化免疫细胞,在患者体内激发有效的抗肿瘤免疫应答。然而,由于复杂的肿瘤免疫抑制微环境,免疫细胞易发生耗竭,难以穿透肿瘤深处,导致其在实体肿瘤中的疗效有限。近年来,纳米材料在肿瘤免疫治疗领域受到了广泛关注。纳米材料可以促进免疫细胞扩增、回输后体内存活和在肿瘤中的穿透与浸润,有助于免疫细胞克服实体肿瘤组织中的物理屏障和免疫抑制微环境,提高治疗效果。本文就目前纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中应用的研究进展进行综述。

免疫治疗控制恶性胸腔积液的研究进展

恶性胸腔积液(MPE)是指胸腔积液中存在经病理证实的脱落肿瘤细胞或胸膜活检组织中发现肿瘤细胞,其发生、发展与患者的预后密切相关。MPE的治疗措施分为全身治疗和胸腔内局部治疗,其中胸腔内注射治疗是治疗MPE的重要手段,包括热灌注治疗、胸腔内化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等,其中的胸腔内化疗和抗血管生成治疗已经取得较为显著的效果。MPE的免疫治疗具有较大的发展空间与前景,而有关免疫治疗控制MPE的临床研究较少,迫切需要更多的临床数据,本文对免疫治疗控制MPE进行综述,旨在为MPE的治疗提供多种思路,促进免疫治疗的发展。

肿瘤过继性细胞免疫治疗中效应细胞的应用及研究进展

机体对肿瘤的免疫反应主要通过细胞免疫发挥作用。免疫细胞识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原后,通过抗原递呈细胞和协同刺激因子的共同作用,增殖分化为免疫效应细胞。该效应细胞通过释放穿孔素和诱导Fas/Fas L介导的细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞。肿瘤过继性细胞免疫治疗即是利用此理论,将患者体内的免疫细胞分离出来,在体外加入特异性抗原和细胞因子使其活化,通过筛选获得能特异性杀伤肿瘤细胞的免疫效应细胞,大量扩增后回输给患者。其核心技术和关键步骤是效应细胞的选择和应用。本文对肿瘤过继性细胞免疫治疗中效应细胞的应用及研究进展进行了综述。

肿瘤生物治疗的新模式:分子靶向-过继性细胞免疫治疗

分子靶向-过继性细胞免疫治疗是分子靶向药物和过继性细胞免疫疗法有机结合的新治疗模式,该模式建立在NK细胞活化性信号通路(NKG2D-NKG2DLs)的生物学特性,尤其是受配体可调控性的理论基础之上。分子靶向药物在其中扮演双重角色,除了药物本身对肿瘤细胞的毒性作用外,还作为"刺激诱导"源,诱导肿瘤细胞表达免疫激活物NKG2DLs(nat-ural killer group 2 member D ligands),与NK细胞表面NKG2D(natural killer group 2 member D)结合,激活NK细胞的杀伤活性。NKG2D与NKG2DLs是NK细胞主要的活化性受、配体,在机体抗肿瘤免疫中起重要作用。NKG2D主要表达于NK、CD8+T、γδT和活化的巨噬细胞,参与适应性及固有性免疫应答。与NKG2D结合的配体(NKG2DLs)广泛低表达于多种肿瘤细胞,而在正常组织细胞几乎未见表达,靶细胞的NKG2DLs表达水平直接关系到免疫效应细胞(NK、DC、CTL细胞等)对其的杀伤活性。NKG2DLs的转录与表达可受多种因素影响,分子靶向药物可以诱导肿瘤细胞高表达NKG2DLs,NK细胞对高表达NKG2DLs的肿瘤细胞有较高杀伤活性,而对正常组织无杀伤作用,具有杀伤靶向性;NKG2DLs的高表达也增强了肿瘤细胞对其他免疫效应细胞的杀伤敏感性,具有良好的应用前景。分子靶向药物联合过继性细胞免疫治疗将使肿瘤患者获得更好的临床疗效,预示了肿瘤生物治疗新的发展方向———分子靶向-过继性细胞免疫治疗新模式的来临。

过继性免疫细胞治疗肾癌的临床研究进展

肾癌(renal cell carcinoma,RCC)是泌尿外科常见的恶性肿瘤,其治疗手段以手术为主,晚期和转移性肾癌对化疗和放疗均不敏感。生物免疫治疗是肿瘤综合治疗的第四大模式,过继性免疫细胞治疗为目前生物免疫治疗中较为成熟和有效的方法,已在肾癌的临床治疗中取得较好疗效。近年有关过继性免疫细胞治疗肾癌的临床研究进展迅速,本文就此作一综述。

肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive cell immunotherapy,ACI)是治疗恶性肿瘤的重要手段,主要通过体外大量扩增能够抑制肿瘤细胞活性的免疫细胞并将其回输到患者体内从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。然而,在肿瘤的治疗中,ACI的疗效并不确切。近年有研究发现,免疫细胞的基因工程修饰和肿瘤局部微环境的调节可提高ACI的疗效,为ACI治疗肿瘤带来了新希望。

肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

肿瘤的过继性细胞免疫治疗作为生物治疗手段的一种,已成为国内外研究的热点。与传统疗法相比,过继性细胞免疫治疗不仅可以直接杀灭肿瘤,而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用。作者就肿瘤的过继性细胞免疫治疗作一综述。

肿瘤抗原肽的HLA限制性确认和诱导反应性T细胞杀瘤能力评估

目的了解肿瘤抗原肽的HLA限制性以及其诱导的T细胞能否杀伤肿瘤细胞,探索无关供者来源细胞用于过继性抗肿瘤T细胞治疗。方法使用16个肿瘤抗原肽诱导18名无关供者外周血单个核细胞(PBMC)分化为反应性T细胞,并分析HLA型别;利用NetMHC数据库预测肽和HLA分子亲和力;选择HLA-A2限制性的肿瘤抗原肽诱导第二组17名无关供者的PBMC进行杀瘤实验,反应性T细胞作为效应细胞,T2细胞及肿瘤抗原肽同源的肿瘤细胞作为靶细胞,测量LDH(乳酸脱氢酶)释放量或者RTCA(实时无标记细胞分析仪)检测效应细胞杀瘤效率,比较HLA-A2+和A2-T细胞杀瘤效率。结果筛出和HLA-A2具有高亲和力的肿瘤抗原肽LM7,可诱导5/11 HLA-A2+为反应性T细胞,其中HLA-A2+纯合子则为3/3,而HLA-A2-者则为2/7。LM7诱导反应性T细胞杀伤肿瘤百分比A2+组明显强于A2-组(60.72±11.28 vs 47.2±4.46,P=0.03)。结论本研究显示NetMHC预测对于纯合子样品更有帮助,肿瘤抗原肽LM7具有HLA-A2限制性,可诱导部分HLAA2+PBMC分化为反应性T细胞,可杀伤肿瘤,应对供者进行HLA筛选并分析其细胞功能,其诱导的反应性T细胞可作为过继性T细胞抗肿瘤治疗的细胞来源。

乳腺癌过继性细胞免疫治疗的研究进展

目前国际上取得重大进展的四类过继性细胞免疫治疗(ACT)技术主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CAR-T细胞、TCR-T细胞和CAR-NK细胞治疗。乳腺癌相关研究结果表明,TIL能预测乳腺癌的预后,间质TIL增加与良好的预后相关;CAR-T细胞免疫治疗在血液系统肿瘤治疗中取得巨大突破后,现已用于靶向实体肿瘤治疗,并在乳腺癌的治疗中开展了多种靶点的临床试验;TCR-T细胞疗法依赖于MHC,可以识别MHC分子呈递的任何抗原,具有更广泛的靶抗原,在治疗实体瘤方面更有前景,多项乳腺癌TCR-T细胞治疗临床试验正在进行中;CAR-NK细胞治疗是通过借鉴CAR-T细胞的结构而设计的,具有出色的抗肿瘤能力,比CAR-T细胞疗法更安全,可能将为肿瘤免疫治疗带来新的更大发展。ACT在乳腺癌的研究和临床应用领域仍具挑战,其中TIL疗法难以产生足量的特异性T细胞,CAR-T和CAR-NK细胞疗法均不同程度存在细胞的持久性、快速归巢到肿瘤床、毒性和转导效率等问题。尽管存在不足,但随着基因工程、肿瘤免疫学和分子生物学等多学科的迅速发展,相信ACT技术有望为乳腺癌患者治疗带来新的希望。

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive celular immunotherapy。ACI)是指转输具有抗瘤活性的效应细胞治疗肿瘤。目前ACI已逐步发展成为一类重要的肿瘤生物治疗方法。根据诱导方法和来源的不同效应细胞常包括如下几种：肿瘤浸润淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocyte。TIL)、淋巴因子诱导的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)、

过继性细胞免疫治疗慢性乙型病毒性肝炎的研究进展

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行。据世界卫生组织报道全球约3.5亿人为慢性HBV感染者,我国现有慢性乙型病毒性肝炎患者2000万例[1]。慢性乙型病毒性肝炎易发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌,其治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗[2],然而只有极少数患者可以通过单纯的抗病毒治疗获得临床痊愈[3]。

多种过继性细胞免疫联合替吉奥治疗老年晚期胃癌患者的临床研究

目的探讨多种过继性细胞免疫(ACI)联合替吉奥治疗老年晚期胃癌患者的近期疗效,观察两组的有效性、安全性及患者的生活质量。方法选取该院32例初治为晚期胃癌的老年患者,按照拟定的纳入及排除标准,采用随机数字表法随机分为两组:联合治疗组(多种ACI联合替吉奥治疗)和对照组(单用替吉奥)。通过影像学、实验室检查结果观察临床疗效、患者生活质量改善状况及毒性反应。结果老年晚期胃癌患者应用联合组的中位无进展生存期(PFS)为4.7个月,对照组的中位PFS为3.9个月,差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组改善失眠、乏力、食欲等的效果优于对照组,可显著改善患者生活质量。联合组与对照组的不良反应比较,仅增加发生率极低的发热症状,安全性高。结论多种ACI联合替吉奥治疗老年晚期胃癌患者的中位PFS较单独应用替吉奥患者明显延长,疾病控制率和有效率提高,患者的生活质量明显提高,毒性反应更低、更安全,免疫力也显著提高。

胃癌过继性T淋巴细胞免疫治疗的研究进展

胃癌是常见的恶性肿瘤之一,发病率高,预后差,缺乏有效的治疗方法。目前,胃癌的治疗方法仍以手术、化疗和放疗为主。尽管靶向治疗为胃癌的治疗提供了新的策略,但仅对部分患者有效,包括程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂在内的免疫检查点抑制剂已被证实对多种实体瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌等有效,但在胃癌的治疗中仅作为后线治疗药物,有效率远低于黑色素瘤、非小细胞肺癌。近年来,免疫治疗作为胃癌独特的治疗手段,发展迅速,特别是过继性免疫治疗手段及其在基因工程方面不断创新。过继细胞免疫治疗(ACT)主要通过回输具有抗肿瘤活性的细胞从而达到抗肿瘤的目的。根据细胞种类不同,具有抗肿瘤活性的细胞包括T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞等。本文主要就过继性T淋巴细胞免疫治疗的作用机制、在胃癌中的临床应用、在基因工程技术方面的应用及研究进展等方面作一综述,并讨论过继性T淋巴细胞免疫治疗存在的问题。

肿瘤免疫检查点抑制剂联合过继性细胞免疫治疗研究进展

免疫检查点抑制剂的应用为肿瘤临床治疗提供了新方法,然而,仍有大量患者难以从免疫检查点抑制剂治疗中获益。在免疫检查点抑制剂的基础上探索新的联合治疗方案是当前肿瘤治疗的一大热点,其中,过继性细胞免疫治疗是联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的重要选择。本文对肿瘤免疫检查点抑制剂联合过继性细胞免疫治疗的最新研究进展进行综述。

自然杀伤细胞在抗肿瘤免疫中的应用

自然杀伤细胞是具有细胞毒性的淋巴样细胞,能够直接和间接发挥抗肿瘤作用。既往研究证明过继自然杀伤细胞治疗肿瘤具有一定的可行、安全及有效性,深入研究自然杀伤细胞过继疗法的抗实体瘤潜力成为现今研究热点之一。本文对当前自然杀伤细胞抗肿瘤免疫及细胞过继疗法中的研究进展作一综述。

工程化调节性T细胞调控机体免疫耐受及其生物医学应用

调节性T细胞(Tregs)是一类机体发挥免疫调节功能的T淋巴细胞亚群,能够高效、安全、可控地调节机体免疫,在自身免疫疾病及器官移植术后免疫排斥等炎症疾病的治疗应用中发挥关键作用。然而,治疗脱靶和功能表型不稳定给Tregs的临床应用带来巨大挑战。生物医学工程改造策略不仅能够促进Tregs主动靶向与炎症趋化,还可维持Tregs叉头盒蛋白p3(Foxp3)在炎症环境中的表达稳定性,持续发挥机体免疫调节功能。本文详述Tregs的免疫调节机制,并对生物医学工程化改造的Tregs在自身免疫疾病、器官移植等炎症疾病中的应用进行展望,旨在启发和促进Tregs免疫过继疗法的临床应用研究。

低剂量辐射激活NK杀伤活性在过继免疫治疗中的研究进展

NK细胞是机体杀伤肿瘤的重要免疫细胞,低剂量辐射(LDR)可以增强NK细胞的增殖能力及生物活性,其机制可能与LDR后内源性谷胱甘肽的诱导作用、增强P38MAPK信号传导途径有关。NK细胞特别是A-NK细胞是过继性细胞免疫治疗良好的细胞来源,具有很好的治疗恶性肿瘤应用前景。

同步放化疗序贯过继免疫细胞治疗局部晚期鼻咽癌的疗效观察

目的:对比采用化疗、放射治疗、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞+树突状细胞(DC)过继免疫综合治疗局部晚期鼻咽癌与单纯同步放化疗的临床疗效。方法:82例局部晚期鼻咽癌患者随机分为对照组(放化疗)42例和研究组(放化疗+过继性免疫细胞)40例。研究组采用三维适形放疗同步PF方案化疗(顺铂30mg/m^2静脉滴注d_(1 ~ 3),5-氟尿密啶500 mg/m^2静脉滴注d_(1 ~ 5),每28天重复)并序贯CIK细胞与DC,鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给予放疗总剂量为66~74 Gy,颈部预防性照射给予放疗剂量50 Gy。对照组采用PF方案同步放射治疗,观察疗效、毒副反应和免疫功能。结果:研究组和对照组近期有效率(RR)分别为80.0%、76.2%(P>0.05);中位生存时间(OS)分别39.8个月和36.3个月(P>0.05),而中位无进展生存时间(PFS)分别为12.9个月、10.2个月,差异有统计学意义(P=0.045)。观察组免疫功能明显高于对照组,两组毒副反应主要为血液学毒性、黏膜炎,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:同步放化序贯CIK细胞和DC可延长患者的中位无进展生存时间,且未增加不良反应,可作为局部晚期鼻咽癌治疗方法之一。