CYP21A2基因复合杂合变异导致21-羟化酶缺陷症1例

患儿因“生后发现外生殖器畸形26 d”于中南大学湘雅二医院就诊,通过多重连接探针扩增+Sanger测序及全基因组测序对患儿及其父母进行基因检测,发现患儿存在CYP21A2基因复合杂合变异。因具体变异位点不详,通过三代基因测序技术中的单分子实时测序检出患儿存在CYP21A1P/CYP21A2融合基因嵌合体-8型变异与c.332_339del的复合杂合变异。基因型与表型相符,患儿确诊为失盐型21-羟化酶缺陷症,给予氢化可的松及氟氢可的松替代治疗,病情得到有效控制。患儿8月龄行矫正外生殖器外观手术,预后良好。

女性非经典型21-羟化酶缺陷症的诊断及治疗分析

目的:探讨女性非经典型21-羟化酶缺陷症(21-OHD)的诊断及治疗方法。方法:回顾分析就诊于南京市妇幼保健院的1例女性非经典型21-OHD患者的临床资料和基因检测结果。结果:患者内分泌检查结果提示:血清雄激素水平、17-OHP和孕酮升高;血清电解质水平正常;基因诊断结果为非典型21-OHD单发突变(单纯型)。通过糖皮质激素治疗后成功妊娠并分娩。结论:女性非经典型21-OHD临床表型非特异性,易与多囊卵巢综合征(PCOS)混淆,故对高度可疑的患者应进行基因检测,以便早期诊断并给予恰当治疗。

多囊卵巢综合征患者中非经典型21-羟化酶基因缺陷症的基因检测筛查

目的通过基因检测法筛查按照鹿特丹标准诊断的多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的非经典型21-羟化酶基因缺陷症（NC-21OHD）。方法按照鹿特丹标准纳入2014-2015年于第四军医大学唐都医院内分泌科就诊的98例PCOS患者,依据改良Ferriman-Gallway评分（简称m F-G评分）结果分为3组,m F-G评分0~2分为A组,3~5分为B组,≥6分为C组;另纳入30名同期在该院体检中心体检的同龄健康女性作为对照组。收集所有受试者外周血,提取DNA,设计5对特异性引物扩增CYP21A2基因,扩增产物送上海生工公司进行测序。对基因检测结果异常者,进一步测定其上午8点血皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。结果 30名健康对照者无一例检测到基因缺陷,而在98例PCOS患者中检测到5例基因异常者,基因型分别为V281L/920-921ins T（P1）、V281L/I230M（P2）、V281L/Normal（P3、P4、P5）,均为杂合突变。C组21-羟化酶基因缺陷发生率为28.6%,B组为3.3%。P1基因型属于已被鉴定的NC-21OHD基因型,基因型与临床表型相符;P3、P4、P5为携带者,而在P2中,由于I230M国内外文献未见报道,因此还不能确定P2属于NC-21OHD患者还是携带者。皮质醇和ACTH的检测结果表明,仅P1的皮质醇位于正常低限、ACTH位于正常高限,其余患者均正常。结论尽管PCOS与NC-21OHD临床表现相似,但是为两种完全不同的疾病,在发病机制和治疗方法上差异显著,因此有必要在已诊断的PCOS患者,尤其是m F-G评分≥6分的多毛患者中通过基因检测筛查NC-21OHD,明确区分两种疾病,以免误诊。

经典型类固醇21-羟化酶缺乏症86例临床诊治分析

目的探讨经典型类固醇21-羟化酶缺乏症（21-OHD）患者的临床特点。方法回顾性分析86例经典型21-OHD患者的临床特点、实验室检查及治疗方法。结果86例患者中，失盐型64例（74．42％），单纯男性化型22例（25．58％），常见症状为色素沉着及高雄激素的临床表现。86例患者血17-羟孕酮（17-OHP）、血雄烯二酮（AN）均增高，仅28．85％的患者皮质醇低下，84．00％脱氢表雄酮增高。出院时46例患者采用糖皮质激素与盐皮质激素联合治疗，28例患者采用氢化可的松单药治疗，5例成年患者采用地塞米松治疗。结论经典型21-OHD患者主要为失盐型，多在婴幼儿期发病且症状较重易被诊断；单纯男性化型发病年龄跨度大，诊断易被延误。皮肤色素沉着、高雄激素血症是经典型21-OHD的主要临床表现。血17-OHP、AN在21-OHD的诊断中敏感性高于皮质醇和脱氢表雄酮。糖皮质激素替代治疗是主要治疗方法，剂量需要个体化，避免用量过度。

非经典型21-羟化酶缺乏症16例临床特点总结及文献复习

目的探讨非经典型21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)的临床特点及诊治经验,提高该病的诊疗水平。方法回顾性分析我中心近年收治的16例非经典21-OHD患者的临床资料并结合文献进行总结。结果16例患者中,男性6例,女性10例,就诊年龄15~70岁。10例女性表现为月经稀发(5/10)、多毛/痤疮(7/10)、原发不孕(5/10);6例男性表现为皮肤色素沉着(2/6)、性早熟(4/6)、不育(1/6)、无症状(1/6)。促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平(20.91±8.01)pmol/L;17-羟孕酮(17-hydoxy progesterone,17-OHP)水平:女性(16.49±12.17)ng/ml,男性(16.25±5.31)ng/ml;中剂量地塞米松抑制试验17-OHP抑制率>50%(15/15);ACTH兴奋试验60 min 17-OHP>15 ng/ml(4/4)。肾上腺CT表现为肾上腺双侧增生(7/16)、双侧结节(5/16)、单侧腺瘤(2/16)及未见异常(2/16)。15例应用糖皮质激素替代治疗。随访中9例女性患者坚持治疗,月经均恢复正常。结论对于女性高雄激素血症及男性儿童期性早熟和成年后不育患者,应行非21-OHD的筛查和甄别,糖皮质激素补充替代治疗能够改善预后。

非经典型21-羟化酶缺陷症1例家系调查及妊娠期治疗分析

目的探讨先天性肾上腺皮质增生症(CAH)病人妊娠期治疗策略。方法回顾性分析1例女性非经典型21-羟化酶缺陷症(NC-21-OHD)病人的临床资料,并重点复习近5年来国内外相关文献。结果病人的CYP21A2基因检测到杂合突变c.844G>T p.(Val282Leu)(病人父亲及女儿存在同位点的变异)和c.1069C>T p.(Arg357Trp)(病人母亲存在同位点的变异)。结合临床表现及基因检测结果该病人被诊断为NC-21-OHD;经过规范化的糖皮质激素治疗,病人再次自然受孕。结论通过规范化的医疗指导及临床监管,CAH女性病人有机会实现安全的妊娠并生育健康的孩子。

月经稀发-多毛-不孕:浅谈非经典型21-羟化酶缺乏症临诊应对

患者女性,38岁,16岁时出现月经稀发、多毛,29岁时发现血清睾酮水平升高并诊断为多囊卵巢综合征,给予炔雌醇环丙孕酮片治疗,治疗期间月经恢复正常,血清睾酮水平无明显变化。38岁因婚后5年未孕,进一步检查发现血清17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮水平升高,通过促肾上腺皮质激素刺激试验和基因分析最终确诊为非经典型21-羟化酶缺乏症。本病例提示患者出现月经稀发、多毛、高雄激素血症并不孕时,应警惕不典型先天性肾上腺皮质增生症。

一种新复合杂合突变导致21-羟化酶缺陷症

目的探讨1例单纯男性化型21-羟化酶缺陷症(21-OHD)基因突变的类型和特点及临床表型与基因突变类型之间的关系。方法收集患者的临床资料,提取外周血白细胞DNA,用PCR方法扩增CYP21A2基因的10个外显子及内含子边界,测序鉴定CYP21A2基因突变位点,进一步分析突变位点与临床表型的关系。结果患者的临床表现主要为外阴发育异常。基因测序结果显示为复合杂合突变,其一个等位基因为c.515 T>A,p.I172N,另一个等位基因为c.593 T>G,p.L198X,此种复合杂合突变主要引起单纯男性化表现。p.L198X是至今尚未见报道的一种新突变。结论发现了CYP21A2基因一种新的突变p.L198X,丰富了CYP21A2基因突变数据库。同时从分子遗传学方面证实了对患者的诊断,患者基因型能很好地解释其临床表现。

先天性肾上腺皮质增生症——21-羟化酶缺陷症姐妹二例报告

例1，10岁，出生后外生殖器异常，一直以女性身份抚养，无月经来潮。足月顺产，母孕期无明显感染及服用雄激素等药物史。查体：血压100／70mmHg，身高130cm，全身皮肤轻度色素沉着，以乳晕及外阴明显；乳房未发育，无阴毛，阴蒂增大似阴茎长度约4．5cm，阴唇融合似阴囊，外阴及双侧腹股沟区未触及睾丸，阴蒂腹侧根部可见尿生殖窦开口，未见阴道口。

双侧肾上腺髓样脂肪瘤合并21α-羟化酶缺陷症1例

肾上腺髓样脂肪瘤(adrenal myelolipoma,AML)是来源于肾上腺皮质的罕见良性肿瘤,通常无分泌功能,其内主要包含成熟的脂肪细胞和造血组织。发病多为单侧,双侧发病且伴内分泌功能紊乱极少[1]。我院收治1例双侧巨大AML,本例伴有女性假两性畸形,实验室证实为单纯男性化型21α-羟化酶缺陷症(21α-hydroxylase deficiency,21-OHD)[2],临床极罕见.

21-羟化酶缺陷症临床分析

目的探讨21-羟化酶缺陷症的临床表现、诊断方法、治疗及转归。方法对2013年4月至2014年5月收治的3例21-羟化酶缺陷症患者的临床表现、诊断方法、治疗与转归进行分析。结果 3例患者中,男1例,表现为假性性早熟;女2例,表现假两性畸形,其中1例存在原发性闭经;影像学检查提示肾上腺增生;实验室检查提示血清睾酮增高,中剂量地塞米松抑制试验提示促肾上腺皮质激素、睾酮及黄体酮均可被抑制。确诊后给予补充肾上腺糖皮质激素治疗,1例因购药困难失访,2例治疗半年后随访,血清睾酮水平较前明显下降,1例女患者乳腺开始发育,出现月经来潮。结论 21-羟化酶缺陷症一般具有较典型的临床特征,确诊有赖于实验室检查,治疗的目的是补充患者自身分泌不足的糖皮质激素及盐皮质激素,抑制促肾上腺皮质激素及睾酮的分泌,以促使身体及骨骼正常发育。糖皮质激素首选氢化可的松,但是氢化可的松对促肾上腺皮质激素及睾酮的抑制作用较弱,当作用不理想时,可改为泼尼松。

单纯男性化型21-羟化酶缺陷症5例

病例1:患者,社会性别男,生物性别女,50岁,因“发生双侧肾上腺增生伴占位2周”入住华中科技大学同济医学院附属同济医院。患者出生时家属发现其生殖器异常,未做特殊关注,患者5岁于当地医院行生殖器矫正手术后未再诊治。2018年5月因双侧腰部胀痛不适行腹部增强CT检查,结果示双侧肾上腺增生伴占位性病变。

育龄期21-羟化酶缺乏症误诊为多囊卵巢综合征二例并文献复习

21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症最常见的一种,部分21-OHD患者的临床症状不典型,容易漏诊、误诊。报道2例因月经紊乱、不孕及高雄激素血症就诊而误诊为多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的21-OHD患者的临床资料,基因测序显示1例携带c.374G>A(p.Arg125His)和c.518T>A(p.Ile173Asn)杂合错义突变,明确了突变基因来自患者父母;另1例携带c.518T>A(p.Ile173Asn)纯合错义突变,因亲属未检测故未明确突变来源。给予地塞米松口服治疗,2例患者均恢复规律月经,高雄激素血症临床症状得到改善,其中1例成功妊娠并分娩。育龄期女性如以不孕、高雄激素血症表现就诊,诊断为PCOS而治疗效果不佳时,应考虑21-OHD,进一步行17-羟孕酮测定、促肾上腺皮质激素兴奋试验和基因突变检测可明确诊断。

21-羟化酶缺陷症的临床特征

目的探讨21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患者的临床特征。方法收集2013年1月至2018年8月郑州大学第一附属医院内分泌科门诊首诊后收治入院的27例21-OHD患者的临床资料,包括一般信息、临床表现、实验室化验、影像学检查、基因测序结果等。对数据进行统计学分析。结果 27例患者中非经典型(NC)9例(纳入NC组),单纯男性化型(SV)18例(纳入SV组)。与NC组比较,SV组发病年龄、初诊年龄均较小,身高较矮,体质量和BMI值较小,差异有统计学意义(均P<0.05)。NC型以女性为主,主要表现为月经生育异常,影像学以单纯左侧肾上腺增生为主,子宫及附件发育正常。SV型主要表现为女性男性化体征、男性性早熟,影像学以双侧肾上腺增生为主,女性患者多存在子宫及附件发育异常。在接受检测的患者中,17-羟孕酮水平升高、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高、皮质醇水平低下、电解质正常、雄烯二酮升高、睾酮升高、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)升高、存在胰岛素抵抗、血脂异常、血压升高的患者分别占100.0%(27/27)、63.0%(17/27)、18.5%(5/27)、95.8%(23/24)、100.0%(14/14)、48.0%(12/25)、23.5%(4/17)、90.9%(10/11)、30.4%(7/23)、19.2%(5/26)。SV组ACTH、17-羟孕酮、孕酮、睾酮水平均高于NC组,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均低于NC组,差异有统计学意义(均P<0.05)。基因突变以点突变[68.2%(15/22)]最常见。两组氢化可的松用量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论症状较轻的SV型和NC型21-OHD容易被延误诊治,其代谢异常的发生风险高,生育问题突出。应早诊断并及时启动糖皮质激素治疗。

21-羟化酶缺陷症患者生育能力下降的影响因素和治疗

随着检测技术的进步,21-羟化酶缺陷症(21-OHD)确诊患者逐渐增多,21-OHD常可导致患者生育能力下降。目前,女性和男性先天性肾上腺皮质增生症患者生育能力下降的原因及机制多样,可能与类固醇激素酶功能障碍引发的高雄激素血症和高孕酮血症、代谢综合征、生殖道畸形和功能障碍、心理社会因素等有关。恰当的糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗、外生殖器手术或人工辅助生殖治疗有助于提高患者的生育能力,未来21-OHD导致不孕不育的机制仍需进一步探究。

21-羟化酶缺陷症的药物治疗和基因治疗新进展

21-羟化酶缺陷症(21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的最常见类型,由CYP21A2基因突变导致,呈常染色体隐性遗传,由于肾上腺类固醇激素合成途径中21-羟化酶缺乏或活性降低导致皮质醇和醛固酮合成减少以及雄激素分泌增多。患者表现为肾上腺皮质功能减退、高雄激素血症、男性性早熟和女性男性化等。临床上多采用糖皮质激素和盐皮质激素进行替代治疗。近年来,针对下丘脑-垂体-肾上腺轴各靶点的新药和治疗方案陆续研发,以及对基因治疗进行了新的探索。现就21-OHD的最新药物治疗和基因治疗进展进行阐述。

两种新复合型CYP21A2突变致单纯男性化型21羟化酶缺陷症

目的分析2例单纯男性化型21羟化酶缺陷症(21-OHD)患者的临床表现、实验室检查和遗传学资料。方法通过患者临床表现、实验室检查及影像学资料确诊,对CYP21A2基因直接测序的方法寻找致病突变位点。应用在线蛋白质功能预测软件预测新突变的功能。结果 2例患者均为单纯男性化型21OHD,激素测定提示ACTH、醛固酮、睾酮、雄烯二酮等明显高于正常水平;双侧肾上腺增生。基因测序发现,CYP21A2基因在一例为复合型纯和突变(H62L和V69L),另1例为复合型杂合突变(I2g和10InsL)。在国内该两种复合型突变尚未见报道。V69L为中国人中特有的突变,在线蛋白质功能预测软件提示其极有可能损害蛋白质功能。结论在CYP21A2基因上发现的两种复合型杂合性突变可能与单纯男性化型21OHD的发生有关。