药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

Graves病气阴两虚型病证结合模型的建立与评价

目的建立Graves病气阴两虚型病证结合动物模型及评价方法,为病证结合动物模型提供借鉴。方法BALB/c小鼠60只,随机分为4组,其中对照组、气阴两虚组各10只,腺病毒组、病证结合组各20只。腺病毒组、病证结合组于1、4、7周注射带有促性腺激素受体(TSHR)的A亚单位的重组腺病毒,对照组、气阴两虚组分别于1、4、7周注射等量PBS进行Graves病造模。同时,病证结合组与气阴两虚组采用睡眠剥夺加热药灌胃耗气伤阴。造模第10周,记录各组小鼠证候积分相关指标;采用ELISA试剂盒检测血清TT3、TT4、TSH、TRAb含量;记录各组小鼠心脏、脾脏、胸腺的重量,计算脏器指数;HE染色观察小鼠甲状腺Masson染色观察小鼠心脏病理状态。结果与对照组相比,腺病毒组的心脏指数增加,血清TT3、TT4和TRAb增加,TSH降低(P均<0.01),证候积分增加(P<0.05),有1只小鼠符合Graves病气阴两虚证成模标准,成模率5%;病证结合组心脏指数增加,脾脏指数降低,血清TT3、TT4和TRAb增加,TSH降低,证候积分增加(P均<0.01),有12只小鼠符合Graves病气阴两虚证成模标准,成模率60%;气阴两虚组脾脏指数与胸腺指数降低(P均<0.01)。结论本研究建立的Graves病气阴两虚型病证结合动物模型有一定的可行性,为病证结合模型的建立与评价提供了思路。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

大鼠慢性萎缩性胃炎证病结合模型的脏器组织病理观察

目的观察大鼠慢性萎缩性胃炎证病结合模型实验35、51周的部分脏器组织病理。方法Wistar雌性大鼠,随机分为对照组、CAG组、脾虚CAG组、肝郁CAG组和肾虚CAG组。CAG造模采用脱氧胆酸钠和阿司匹林水溶液交替饮用加免疫损伤法,脾虚造模采用用耗气破气加饥饱失常法,肝郁造模采用钳夹激怒加肾上腺素注射法,肾虚造模采用MTU饮用法。总造模时间35周或51周。观察心、肺、肝、脾、肾、胸腺、十二指肠、空肠、气管、颌下腺等脏器的组织病理。结果与对照组比较:各实验组脏器组织病理均有明显的萎缩性改变;变性(坏死)改变方面以肾虚CAG组最为明显;炎症改变以肾虚CAG组较为明显;细胞免疫功能下降方面,以脾虚CAG组和肾虚CAG组最为明显;脾虚CAG组和肝郁CAG组有一定的体液免疫功能下降表现。与对照组比较,各实验组脏器组织病理改变的严重程度依次是:肾虚CAG组>肝郁CAG组和脾虚CAG组>CAG组。结论本实验重视慢性造模的证病结合模型脏器组织病理的观察,具有一定意义。

中药多组分网络靶点效应PK-PD结合模型应用研究与思考

中药复方多组分、多途径、多靶点、多效应的作用特点,使得研究中药复方物质基础、体内过程、生物效应及其相互关系相当复杂。在中医药理论指导下,开展中药多组分PK-PD结合模型应用研究的思路和方法探讨,对阐明中药复方本质及其规律具有重要意义。建立中药多组分网络靶点PK-PD结合模型,首先应该选择合适的药效物质基础,建立合理的网络靶点效应指标体系,综合运用智能计算方法、代谢组学、系统生物学等现代生物技术和方法,揭示中药复方的作用机制和科学内涵,设计及优选中药复方给药方案,促进中药复方新药开发和药物再评价。

结合模型试验的数值模拟方法在大型结构焊接变形控制中的应用

针对长江三峡1200 t桥式起重机主梁焊接变形进行精确控制的难题,通过选择其中影响变形的部分重要因素,利用分段移动热源模型进行数值分析,并同时依据基于弹性应变能的相似方法进行模型试验。因其结果定量吻合,说明数值模拟具有可靠性。进一步发挥数值模拟系统、灵活的特点,对其他要素进行分析,从而为实际工程问题提出全面工艺参考,并在实际生产中得到应用,创造了重大经济和社会效益。

应用正交设计探讨肾虚胚胎着床障碍小鼠病症结合模型制作中药物的最佳配比

目的探索羟基脲及米非司酮在肾虚胚胎着床障碍小鼠病症结合模型制作中的最佳配比。方法以羟基脲、米非司酮作为影响因素,选择L9(34)表安排实验,观察羟基脲及米非司酮不同剂量配比组合对小鼠肾虚胚胎着床障碍模型的影响。结果研究范围内,当羟基脲因素A取1水平、米非司酮因素B取1水平时(AⅠBⅠ),妊娠第5天、第8天时子宫内胚胎着床点数、子宫指数是最少的。在肾虚胚胎着床障碍小鼠模型的制作中,米非司酮的贡献度最大,羟基脲的贡献度次之,一定程度上,胚胎的着床点和子宫指数与羟基脲和米非司酮的用量成反比。结论综合多项指标,在研究范围内,AⅠBⅠ较为合适作为肾虚胚胎着床障碍小鼠模型用于药物干预研究。

大鼠实验性脾气虚胃溃疡证病结合模型中大脑神经内分泌免疫网络的变化

目的:探讨脾气虚胃溃疡证病结合模型中大脑神经内分泌免疫网络(NEI)的变化及其作用。方法:采用免疫组织化学方法和放射免疫测定技术。结果:免疫组织化学检测结果为,脾气虚胃溃疡过程中大脑神经细胞分泌生长抑素、P物质、血管活性肠肽、白介素-2的活性均显著增强;放射免疫测定也显示下丘脑SST的分泌活性增强。结论:(1)大鼠实验性脾气虚胃溃疡期间,大脑局部神经、内分泌及免疫活动均发生了一定程度的变化。(2)高级神经中枢参与脾气虚合并胃溃疡疾病过程的调节。

药代动力学药效动力学结合模型研究进展

药代动力学和药效动力学共同构成了现代药理学研究的基础。PK/PD模型是将两者相结合,以说明给予某一剂量后所引起的药理作用的时间过程。研究PK/PD关系不但有助于正确指导临床用药,还可以用于探讨药物作用机制、新药评估以及新制剂的开发等。本文就近些年来PK/PD模型在药理学和毒理学,临床应用以及新药开发等方面的研究进展作一简要的综述。

柴银颗粒对人冠状病毒肺炎湿热疫毒袭肺小鼠病证结合模型治疗及作用机制研究

目的观察柴银颗粒对人冠状病毒肺炎湿热疫毒袭肺小鼠病证结合模型的治疗及作用机制研究。方法通过柴银颗粒(8.8、4.4、2.2 g/kg)对人冠状病毒肺炎湿热疫毒袭肺小鼠病证结合模型的治疗,从证型外观表现、肺部炎症、肺组织中病毒核酸表达量、下丘脑c AMP及PGE-2含量、肺组织炎性因子含量以及外周血中免疫细胞百分比,系统评价柴银颗粒对模型的治疗机制。结果模型对照组小鼠体质量下降,摄食及饮水量显著减少,嗜卧懒动甚则精神萎靡,毛色潮湿,扎堆少动,反应迟缓,食欲不振,纳呆,大便先期粘腻后期干结;柴银颗粒高、中、低剂量组小鼠上述症状明显改善。与模型对照组比较,柴银颗粒在高、中剂量小鼠肺指数显著降低,但差异无统计学意义(P>0.05),肺指数抑制率分别为26.49%、21.06%;柴银颗粒高剂量组小鼠肺组织病毒核酸表达量显著降低(P<0.05);柴银颗粒3个剂量组PGE2及c AMP的含量均显著降低(P<0.05,P<0.01);柴银颗粒3个剂量组小鼠肺组织白细胞介素(IL)-1β、白细胞分化抗原(CD14)、氧化应激因子丙二醛(MDA)含量显著降低、小鼠肺组织SOD含量升高(P<0.05,P<0.01);柴银颗粒低剂量组小鼠外周血CD4^(+)T/CD8^(+)T比值显著升高(P<0.05)。结论柴银颗粒对人冠状病毒肺炎湿热疫毒袭肺小鼠病证结合模型具有显著的治疗作用,通过降低模型小鼠肺指数、降低小鼠肺组织病毒核酸表达量、抑制免疫炎性因子表达,调节下丘脑体温调节中枢因子表达及外周血淋巴细胞免疫功能等方面对模型进行治疗,相关机制研究结果为临床用药提供了客观的试验数据支持。

药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念、研究方法等,综述了氟喹诺酮类、β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用

药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型是研究中药体内代谢过程、药物效应及二者联系的有效工具,对于中药作用机制研究、临床用药优化有重要的参考价值。建立能体现中医药特色的PK/PD结合模型十分必要。该文针对目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作了系统的阐述,并就中药效应物质基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学结合模型

目的:建立替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型,揭示替米沙坦改善大鼠胰岛素抵抗的时程关系。方法:正常SD大鼠高脂高糖饲料喂养,形成大鼠胰岛素抵抗模型。然后随机分为替米沙坦4mg/(kg.day)、8mg/(kg.day)组和对照组,连续45d灌胃给予替米沙坦。在给药后不同时间点取血测定血药浓度,同时在给药前和给药后第9,18,27,36,45天早上空腹情况下采血测定血糖浓度和胰岛素浓度,计算胰岛素敏感性指数作为定量药效的指标。药物的体内暴露程度和胰岛素敏感指数的关系根据PK-PD结合模型估算。结果:胰岛素抵抗大鼠连续给予替米沙坦后,替米沙坦在体内无明显蓄积现象,首次给药和末次给药的主要药动学参数均无明显变化。胰岛素抵抗大鼠长期连续给药后,大鼠胰岛素浓度有较大幅度的降低而血糖浓度变化不大,胰岛素敏感性指数在给药后有显著性提高。替米沙坦4mg/(kg.day)组AUC50为2886.0ng.day/mL,8mg/(kg.day)组AUC50为3218.9ng.day/mL。结论:替米沙坦对胰岛素抵抗的改善作用是一个长期而缓慢的过程,其改善胰岛素抵抗的作用与AUC间有良好的相关性。

临床观摩结合模型应用在妇产科教学中的效果研究

妇产科是一门涉及多器官、范围广、实践性强、相对独立的一门临床学科,不仅包含着丰富的理论学识,还需有熟练的技能操作及人文素养作为辅导[1-2]。临床教学的单一性往往由于抽象等因素达不到一个理想的教学效果。因此,如何进行教学改革,提高学生对理论知识的理解和实践操作技能的掌握,是需要一直努力的目标。本校在不耽误学生正常教学进程并且自愿参与的前提下对临床观摩结合高仿真模型应用在妇产科教学中的效果进行了研究,现将成果报道如下。

药动学-药效学结合模型在中药研究中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是将药动学与药效学通过血药浓度、时间和药效三者有机的联系起来,为药物的研究、开发、合理用药以及剂量确定等方面提供重要的依据。由于中药的组成成分多且复杂,将PK-PD结合模型应用在中药的效应物质基础及效应指标选择的研究中,有利于探明中药发挥作用的物质基础及其效应机制,对中药及其制剂的研究和开发具有指导性意义。本文综述了PK-PD结合模型在中药研究开发中的应用。

大鼠CAG证病结合模型的宏观症征观察

目的：观察大鼠慢性萎缩性胃炎（CAG）证病结合模型宏观症征的改变。方法：Wistar雌性大鼠,随机分为对照组、CAG组、脾虚CAG组、肝郁CAG组和肾虚CAG组。CAG造模采用脱氧胆酸钠和阿斯匹林水溶液交替饮用加免疫损伤法,脾虚造模采用耗气破气加饥饱失常法,肝郁造模采用钳夹激怒加肾上腺素注射法,肾虚造模采用MTU饮用法。总造模时间35-51周。结果：各CAG证病结合模型在症状、舌象、体重、身长、尾长、Lees指数、腹膜后脂肪湿重和指数、体温、食量和饮水量、口腔pH值、胃液pH值等方面出现与衰老、虚证、肝郁、发育、代谢、胃粘膜萎缩等相关的变化。结论：本实验重视慢性造模的证病结合模型宏观症征的观察,具有一定意义。

环维黄杨星D抗心肌缺血PK-PD结合模型的研究

目的:应用药动学-药效学(PK-PD)结合模型的研究方法考察环维黄杨星D(CVB-D)在心肌缺血家兔体内的药动学和药效学之间的关系。方法:以冠状动脉结扎方法制备家兔心肌缺血模型,运用微透析采样技术考察CVB-D经皮给药和灌胃给药后在心肌组织内的浓度变化,分时采血检测试验动物血浆中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)活性变化,用药物学软件拟合PK-PD模型,并计算主要参数。结果:药理效应与药物浓度之间符合抑制性S型最大效应模型,并准确计算出PK-PD结合模型参数。结论:建立了环维黄杨星D在心肌缺血家兔体内的PK-PD结合模型,得到药动学和药效学参数,Cp-E曲线以及各个药效指标在不同给药途径条件下的量效方程。