CDK2-抑制剂结合自由能计算

细胞周期蛋白依赖性激酶II (cyclin dependentkinase 2 ,CDK2 )是一种重要的治疗癌症的靶标 .本文中采用分子动力学取样 ,运用MM PBSA/GBSA两种方法计算了CDK2 NU610 2复合物的绝对结合自由能 .通过能量分解的方法考察了CDK2大分子主要残基与配体NU610 2之间的相互作用和识别 .

胆红素-白蛋白复合物的化学平衡离解常数及结合自由能的测定

Crosslinked chitosan resin is a new type of billrubin adsorbent.It can adsorb boththe conjugated and unconjugated bilirubin- Adsorption experiments were performed byadding the resins to previously prepared bilirubin solution, with different concentrations ofbilirubin and BSA. The dissociation equilibrium constant and conJugated free energy for thebilirubin-albumin complex were obtained according to plot.

胰蛋白酶和苯酰氨类抑制剂结合自由能的预测

用基于线性响应近似的自由能预测方法计算胰蛋白酶和苯酰氨类抑制剂的结合自由能 .计算结果表明 ,单参数 ,双参数和三参数模型具有相似的线性回归系数 ,但三参数和双参数模型的交互验证回归系数要明显优于单参数模型 .从预测能力来看 ,双参数模型和三参数模型都能够很好地预测测试集中抑制剂的结合自由能 ,其中双参数模型预测的结果要略优于三参数模型的预测结果 .对测试集中的抑制剂 ,双参数模型预测得到的预测自由能和实际自由能之间平均绝对误差仅为 1.15kJ mol.自由能计算模型以及分子动力学轨迹能很好地解释抑制剂结构和活性的关系 。

14种结合自由能评价函数的比较

采用LigandFit作为构象采样工具,以230个蛋白质-配体复合物组成的预测集,系统地比较了14种自由能评价函数(Ligscore1、Ligscore2、Plp1、Plp2、Jain、Pmf、Ludi1、Ludi2、Ludi3、D-score、Pmf-score、G-score、Chemscore以及Xscore)对蛋白质和小分子之间的结合模式以及结合自由能的预测能力.Plp1、Plp2、G-score、Pmf和Xscore在预测测试集结合自由能时得到的分数同实验测定的结合自由能的线性相关系数大于50%.在识别配体分子实验结合构象的能力方面,选择测试构象与实际构象间的位置均方根偏差rmsd≤0.20nm作为评价标准,14种评价函数的成功率从46%到77%不等,其中Ligscore1、Ligscore2、Plp1、Plp2以及Xscore的成功率都在70%以上.将评价函数中的2个或者3个组合得到一组共同评价函数可以进一步提高实验构象的预测能力,其预测成功率可以达到80%.实验表明Xscore、Plp1和Plp2在对接和评价方面都得到较好的结果.

蛋白质相互作用：界面分析,结合自由能计算与相互作用设计

蛋白质相互作用在生命活动中起着重要作用.研究蛋白质间相互作用的本质有助于了解生命活动中这些基本单元的作用.本文主要综述了近期蛋白质相互作用研究的进展,包括蛋白质相互作用界面的基本性质,蛋白质结合自由能的计算方法,不同相互作用在蛋白质结合/解离中的角色和差异,以及上述知识在蛋白质相互作用设计中的应用.蛋白质相互作用界面的特性,例如界面大小、保守性以及结构的动态性质,使得具有生物功能的蛋白质相互作用界面区别于非特异性的晶体堆积界面.生物功能界面的一个重要结构特征是界面上存在着关键残基以及相对独立的相互作用模块.利用多种方法,如MM-PBSA、统计平均势以及不同的相互作用自由能模型,可以在不同的精度上计算蛋白质相互作用自由能.利用蛋白质相互作用界面的特点,从不同的角度进行蛋白质相互作用对的设计与改造,近年来已经有了不少成功的例子,但还存在着很大的挑战.我们认为在今后的蛋白质相互作用设计中,考虑各种因素对蛋白质结合与解离的动力学过程的影响将有助于提高人类控制蛋白质相互作用的能力.

MDM2与抑制剂PDIQ作用机制的结合自由能计算研究

近年来p53-MDM2相互作用已成为抗癌药物设计的重要靶标.本工作采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究抑制剂PDIQ与MDM2的结合模式.结果显示范德瓦尔斯作用是抑制剂结合的主体力量.基于残基的自由能分解计算结果表明CH-CH,CH-π和π-π相互作用驱动了抑制剂与MDM2的结合.这一研究可为抗癌药物的设计提供一定的理论指导.

Hydroxamate类抑制剂与MMP—3的结合自由能的计算

用自由能微扰方法(FEP)计算了两种hydroxamate类的抑制剂和MMP-3的相对结合自由能.在计算中,对于催化区的锌离子与其共价结合的配体(包括抑制剂和组氨酸)采用了键合的模型,抑制剂和周围配体的部分电荷的计算采用两步静电势收敛方法.自由能计算采用了慢增长(Slow growth)和固定窗口增长(Fixed width window growth)两种方法,并且在每次计算中都采用了双向采样(Double-wide sampling)的策略.两种方法计算得到的相对结合自由能都能和实验值很好的符合.同时从动力学模拟的得到的分子轨迹得到了抑制剂和受体之间相互作用模式,抑制剂的P1部分可以和受体的S1′口袋形成很强的范德华和疏水相互作用,P1上的苯环可以和Tyr223上的苯环形成较好的π键堆积相互作用.

FKBP12与其抑制剂作用的结合自由能计算

FKBP12(FK506-binding proteins-12)是一种具有神经保护和促神经再生作用的蛋白.文中采用分子动力学模拟取样,运用MM-PBSA方法计算了FKBP12-TST复合物的绝对结合自由能.通过能量分解的方法考察了FKBP12分子主要残基与配体TST之间的相互作用.

抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶作用模式的结合自由能计算研究

本文采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶的作用机制.研究结果表明范德华作用主导了抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶的结合.基于残基的自由能计算表明残基Gly49、Ile50、Val82、Ile84、Gly27′、Ala28′、Ile50′和Ile84′与G4G产生了较强的相互作用,同时研究也表明CH-π,CH-O相互作用和氢键是其主要的作用形式.该研究能为以HIV-1蛋白酶为靶标的抗艾滋病药物设计提供理论上的指导.

蛋白质与极性配体复合物的绝对结合自由能计算

介绍了用分子动力学模拟与热力学积分法相结合 ,模拟蛋白质与配体的绝对结合自由能的方法 .通过分子转换法 ,使蛋白质分子 (包括水分子 )与配体小分子之间的相互作用逐渐减弱 (或增强 )至完全消失 (或完全出现 ) .运用体约束方法 ,计算了配体与受体结合后平动、转动自由度的丧失即熵效应所引起的自由能变化 .以胰蛋白酶双突变体 (D189G/G2 2 6D)与极性配体苯甲脒为例 ,研究了蛋白质活性部位与极性配体的相互作用对结合自由能的影响 ,该复合物绝对结合自由能的模拟结果 (- 15 5kJ/mol)与实验值 (- 10 5kJ/mol)相近 .

配体和受体间的结合自由能的计算方法

精确地预测配体和受体间的结合自由能是计算化学中最重要的问题之一.首先,从未知受体三维结构和已知受体三维结构2个角度出发,评述计算配体和受体间结合自由能的各种方法及其优缺点;其次,分析计算结合自由能过程中长期存在问题与挑战,包括势能函数模型和溶剂化模型的合理建立,配体与受体结合过程中平动熵、转动熵、构型熵变化的精确计算;最后,研究应用ABEEM/MM力场结合GBSA和LIECE方法进行结合自由能的计算.

HIV-1蛋白酶与抑制剂BEB的结合自由能计算

HIV-1蛋白酶（PR）是治疗艾滋病的重要靶标酶之一．笔者采用分子动力学模拟，运用MM—PBSA方法计算了PR与抑制剂BEB复合物的绝对结合自由能；运用能量分解的方法考察了PR的主要残基与BEB间的相互作用与识别，结果表明：残基GLY27、ALA28／ALA28＇,GLY49、ILE50／ILE50和ILE84／ILE84为PR与BEB的结合自由能提供了主要贡献．抑制剂BEB骨架上的OH基和NH基与残基ASP25／ASP25＇,ASP29和GLY27之间的氢键相互作用有利于复合物的稳定．计算结果与实验值吻合较好．

土壤中离子平均结合自由能的测量方法

平均结合自由能是土粒与离子间结合能的一个绝对指标,反映的是离子在土粒表面和本体溶液中的分配比例。结合能越大,离子被吸附的就越多,留在溶液中的就越少。平均结合自由能能够很好的反映土壤与离子之间的相互关系。通过对Langmuir吸附等温线法、离子活度法、Wien效应和DGT技术四种方法测量土壤粘粒与离子间的平均自由结合能介绍,比较四种方法的优劣性,从而得出最优的测量土壤粘粒与离子间能量的方法。

动力学方法研究Imatinib与蛋白激酶的结合构象与结合自由能

对imatinib两种典型复合物晶体结构imatinib-Abl与imatinib-c-Kit进行比对分析,并利用MM/PBSA方法计算imatinib与Abl、c-Kit、c-Src、p38及Syk等激酶的结合自由能.计算结果表明,imatinib与上述激酶结合时,范德华作用对结合自由能有主要贡献;其中,imatinib与激酶c-Kit结合自由能最低;imatinib与非活性构象激酶的结合自由能明显低于与活性构象激酶的结合自由能.

相互作用熵方法在计算生物分子体系结合自由能中的发展和应用

分子力学泊松-玻尔兹曼溶剂可及表面积(MM/PBSA)是一种非常主流的计算生物大分子体系结合自由能的方法,但是其中熵变的计算一直以来都是理论计算上的难点.2016年发展的相互作用熵方法因其理论严谨、计算成本低等优势得到了广泛的应用.该方法已在周期蛋白依赖性激酶2、胰蛋白酶、HIV蛋白酶、间变性淋巴瘤激酶与配体以及P53与MDMX/MDM2等一些关键的体系上得到了应用,这为研究者理解生物大分子中相互作用的机理提供了可信且新颖的途径.本文介绍了相互作用熵方法的发展,并为其在生物大分子中的应用提供了可行的指引和建议.

抑制剂Benzamidine与胰岛素作用机制的分子动力学和结合自由能计算研究

氢键和极性相互作用在抑制剂-蛋白结合专一性识别过程中起到重要作用.抑制剂Benzamidine(BEN)与胰岛素trypsin相互作用机制的阐明有助于胰岛素高效抑制剂的研发.本文采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area)从原子层次上研究BEN与胰岛素的结合模式.结果表明抑制剂BEN的脒基不仅与Asp189的羰基产生静电相互作用,而且与残基Ser190和Gly214形成氢键相互作用.基于残基能量分解的计算表明抑制剂的苯基与残基His58,Cys191,Gln192,Trp211,Gly212和Cys215形成有利于抑制剂结合的疏水性相互作用.期望当前的研究能为胰岛素有效抑制剂的研发提供重要的理论指导.

HIV-1 Tat与P-TEFb复合物的分子动力学模拟及结合自由能计算

P-TEFb结构中与Tat蛋白的结合位点是新型抗HIV-1药物设计和虚拟筛选的重要靶标.对含有两个锌指结构的Tat.P-TEFb复合物体系进行了14ns的分子动力学模拟,应用MM-PBSA/GBSA方法计算体系的结合自由能,以及通过基于氨基酸残基的能量分解来探究体系中蛋白质之间的相互作用.结果表明范德华作用能是复合物形成的主要驱动力,Cys261与ZN88之间的配位作用是结合自由能的最大贡献者.根据Tat.P-TEFb体系的动力学结构信息和残基能量分解结果预测了P-TEFb结构中可能的活性位点.位点Ⅰ和位点Ⅱ应可作为基于受体三维结构的抗HIV-1药物分子设计的起始位点.模拟计算的结果可以为进一步指导药物设计奠定基础.

PTP1B选择性抑制剂的分子动力学模拟及结合自由能计算

作为二型糖尿病的潜在治疗药物,蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂研究一直备受关注.而其中一种二齿类抑制剂由于其普遍较高的选择性和活性,又是抑制剂的研究重点和热点.采用分子动力学方法取样,MM/GBSA方法计算了1个二齿类PTP1B抑制剂与PTP1B及其2个同家族酶TCPTP和SHP-2的结合自由能,得到了与实验活性值相符的结果.同时基于MM/GBSA的能量分解计算表明,抑制剂与PTP1B第2位点附近的2个残基ARG24和ARG254有很强的相互作用,与其他2个酶第2位点的相互作用则有所减弱,尤其是SHP-2,几乎没有实质性相互作用.这应该是抑制剂产生选择性的关键.同时活性位点附近的残基PHE182也与抑制剂分子有很强的相互作用,相比TCPTP也有很大优势.希望这些信息在进一步提升PTP1B抑制剂的选择性和活性方面提供帮助.

补体蛋白C3c与抑制剂Compstatin的结合自由能计算

采用分子动力学模拟取样,运用MM-PBSA方法计算了人类C3c-Compstatin复合物的结合自由能。通过能量分解方法探究了人类补体蛋白C3c上抑制剂结合域MG4～MG5(巨球蛋白区域)上的主要残基与配体Compstatin纤维蛋白之间的相互作用和识别。结果表明:C3c与补体抑制剂Compstatin的理论结合自由能(-8.06 kcal/mol)与试验值(-6.72 kcal/mol)吻合较好,分子内能总和(-177.24 kcal/mol)对补体抵制剂的结合贡献最大,其次为真空静电作用能(-108.74 kcal/mol)和范德华作用能(-68.51kcal/mol)。作为对结晶试验的补充,进行了C3c蛋白和小分子抑制剂之间结合的动态过程以及在两者结合的影响下蛋白形态变化的分子动力学模拟,结果发现C3c上的残基ARG459、ASP491、MET457和Compsta-tin上的残基TRP7、TRP4、HIS10为结合自由能作出了主要贡献。该结果对进一步研究C3补体抑制剂的机制提供了结构方面的信息。

结构水分子对结合自由能贡献的影响

结晶水分子存在于大多数蛋白质-配体复合物中,研究其对维持复合物的结构及在蛋白质-配体的结合过程中所发挥的作用有重要的意义。先前的分子对接、药物设计等均未考虑水分子的参与,近几年考虑到水分子后获得了更加精确的结果,表明结晶水分子在理论研究上的重要性。本文引用文献39篇,以HIV-1PR与抑制剂形成的复合物为例,综述了结合部位的结晶水分子在维持复合物结构及增强蛋白质-配体的亲和力等方面所起的作用。