结晶诱导不对称转化在拆分手性化合物中的研究进展

结晶诱导动态拆分(CIDR)是对映异构体(或非对映异构体)的原位外消旋作用和选择性结晶过程的耦合.结晶诱导不对称转化(CIAT)包括了CIDR过程,也包括了结晶诱导分离具有单个或多个非对映异构体中心的异构体、顺反式烯烃的过程.概述了CIAT和CIDR在拆分手性化合物中的研究进展.

化学-酶法合成胸苷的研究

核苷及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒方面具有广泛应用,如何高效绿色合成核苷一直是研究的重点.现以1-氯-2-脱氧-3’,5’-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖(化合物Ⅰ)为起始原料,采用结晶诱导不对称转化技术合成中间体2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸二环己胺盐(化合物Ⅲ),然后以化合物Ⅲ和胸腺嘧啶作为底物,利用大肠杆菌(Escherichia coli)核苷磷酸化酶的催化作用合成胸苷.结果显示:化学法合成化合物Ⅲ获得较高的收率,可达到84.9%,纯度为94.7%;最佳生物酶催化反应条件:底物浓度为化合物Ⅲ100mmol/L,胸腺嘧啶400mmol/L;菌体量为80g/L;缓冲液pH 8,反应温度55℃,反应时间4h,转化率达到61.8%.最后,采用柱层析法分离得到胸苷,收率和纯度分别为49.7%和95.3%.该方法具有高选择、高效性及少污染的优点.

核苷类药物中间体2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸的合成

2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸是酶法合成核苷类药物的重要中间体,以往的化学合成法立体选择性不高,笔者以α/β混合构型的1-氯-3′,5′-二(O-对氯苯甲酰基)-2-脱氧-D-核糖为原料,采用结晶诱导不对称转化技术,合成了单一构型的2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸盐,HPLC测定其α构型含量为96.8%,总收率82.14%.考察了反应物投料比,反应时间,反应温度等因素的影响,得到了较佳工艺条件为:投料摩尔比为1∶3,-5～0℃下结晶诱导反应23h然后在含有3%环己胺的甲醇溶液中,45℃下反应36h脱除保护基.该工艺反应条件温和、操作简单、产物立体选择性好且收率高,是经济价值较高的合成路线.

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。