错配修复缺陷型子宫内膜样癌分子亚组的临床病理特征及高频突变基因分析

目的了解错配修复缺陷型子宫内膜样癌(dMMR EEC)中不同分子机制亚组的临床病理特征及常见基因突变特征。方法收集54例dMMR EEC的临床病理信息,进行NGS检测及甲基化特异性PCR检测。根据MMR基因胚系突变及MLH1启动子甲基化检测结果分为:林奇综合征组、MLH1启动子高甲基化组、林奇样组。分析3个分子亚组间临床病理特征、预后及基因突变频率的差异,并探讨dMMR EEC中常见基因突变谱特征。结果在54例dMMR EEC中,林奇综合征组患者的平均和中位确诊年龄均明显小于MLH1启动子高甲基化组和林奇样组(P<0.05)。dMMR EEC中突变频率最高的10个基因依次为PTEN(90.7%)、PIK3CA(61.1%)、RNF43(35.2%)、FAT1(22.2%)、FAT2(22.2%)、RAD50(22.2%)、KRAS(20.4%)、CTNNB1(20.4%)、TP53(20.4%)、ATM(20.4%),其中PTEN与PIK3CA基因联合突变率为59%。结论除林奇综合征组确诊年龄较早外,dMMR EEC各分子亚组间具有相似的临床病理特征与预后。dMMR EEC具有独特的基因突变特征,PI3K-AKT信号通路分子改变在其发生发展过程中发挥重要作用;同源重组修复基因突变频率较高,有望提供更多的治疗选择。

伴DNA修复相关基因胚系突变的遗传易感性小儿白血病5例临床分析

目的探讨DNA修复相关基因胚系突变所致遗传易感性小儿白血病的诊断思路以及这类疾病临床、遗传学特征。方法收集并回顾性分析2017年5月—2020年1月确诊的5例DNA修复相关基因胚系突变的遗传易感性小儿白血病患儿的临床资料及遗传学、分子学资料。结果伴遗传易感性的白血病患儿中涉及DNA修复缺陷者5例,男2例,女3例。5例中1例TP53突变,2例PMS2突变,1例9p21.3p21.1缺失,1例CHEK2突变。结论白血病诊疗中应注意体貌异常及肿瘤家族史,不存在以上也不能除外肿瘤遗传易感性。需甄别结构性变异,重视基因突变及杂合性缺失两种形式,完全缓解后的拷贝数变异检测应更加积极。TP53c.421T>C p.C141R的胚系突变形式为致病性突变。PMS2的单等位基因突变也可导致典型的结构性错配修复综合征发生。DNA修复缺陷相关胚系突变本身不影响化疗反应,体细胞改变特征才是影响化疗疗效的关键因素。

错配修复通路缺陷型子宫内膜癌的临床病理特点及其治疗的研究进展

约30%的子宫内膜癌患者存在DNA错配修复通路缺陷,该类患者与多个不良预后指标(如淋巴脉管浸润、深肌层浸润等)显著相关,术后需要辅助治疗的可能性较大。临床上根据其发病机制可分为林奇综合征病例、林奇样综合征病例和MutL同源物1(MLH1)启动子高甲基化型病例。林奇综合征病例和林奇样综合征病例常有更高的程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)表达,对免疫治疗反应良好,而MLH1启动子高甲基化型病例从免疫治疗中获益有限。这种差异可能与微卫星不稳定的强度及由此产生的肿瘤突变负荷有关。本文对错配修复通路缺陷型子宫内膜癌患者的临床病理特点及治疗进展进行综述,以探索对该类患者的个体化治疗方案。

错配修复缺陷型子宫内膜癌研究进展

子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是子宫内膜腺上皮发生的恶性肿瘤。癌症基因组图谱将EC分为4个亚型,其中,微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)型[也称错配修复缺陷(mismatch repair deficiency,MMRd)型](以下简称MMRd/MSI-EC)占比约29%。由于存在不同的分子机制导致MMRd/MSI-EC,这一亚型内部应进一步细分出不同亚组,各亚组发病机制、流行病学特征、临床病理改变、预后以及潜在治疗策略等均有所差异。本文主要围绕MMRd/MSI-EC及其亚组这一主题,讨论各组分子机制、临床特点及最新研究进展,旨在助力推动MMRd/MSI-EC精准诊疗进一步提升。

免疫组化筛查林奇综合征的缺陷和应对策略

林奇综合征(LS)是由于错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系突变引起的,是最常见的遗传性结直肠癌综合征,约占所有结直肠癌的3%。目前,多个权威国际组织建议对所有初诊的结直肠癌患者进行LS的普查。LS的普查方法包括免疫组化(IHC)检测错配修复蛋白缺陷(dMMR)和微卫星不稳定性(MSI)检测两种。IHC由于具有检测费用低、对检测设备的要求低、便于基层医院开展、可以提示突变基因等优点,成为LS筛查的首选。但是,由于组织固定、抗体质量、IHC染色技术问题以及不寻常的染色模式,IHC结果容易出现各种误读。干扰IHC结果解读的因素包括:肿瘤细胞的胞浆染色、内对照细胞染色弱、肿瘤细胞的异质性、特殊的病理形态表现(如:淋巴细胞浸润肿瘤上皮,印戒细胞癌)、新辅助放化疗等。注意避免IHC结果解读的各种陷阱,对于准确识别LS至关重要,有助于节省患者和亲属的监测费用,并避免不必要的焦虑。同时,由于采用IHC进行LS的普查本身还存在一些固有缺陷,所以不能将IHC作为LS的唯一筛查手段,应综合应用各种筛查标准、IHC、MSI、BRAF V600E突变、MLH1启动子甲基化和基因的胚系突变检测,以便对LS做出准确的诊断。

林奇综合征的筛查和诊治研究进展

林奇综合征(LS)是由于DNA错配修复(MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)和EPCAM基因的胚系突变而引起的遗传性癌症综合征,占所有结直肠癌(CRC)的3%~5%。LS患者发生多种肿瘤的风险显著升高,包括CRC、子宫内膜癌(EC)、胃癌、卵巢癌、小肠癌和尿路上皮癌等。LS的筛查和诊断需要综合应用阿姆斯特丹标准、贝塞斯达标准等各种筛查标准、预测模型、危险因素、错配修复缺陷、微卫星不稳定性、MLH1甲基化、BRAF V600E基因突变和MMR基因的胚系突变检测等各种方法。也有学者提出,对所有CRC行胚系突变检测进行LS的普筛。只有找到了MMR基因的致病性胚系突变,才能确诊LS。对于确诊的LS患者,建议从20~25岁开始,每1~2年复查结肠镜。对于LS合并CRC,可以行节段性结肠切除术+每1~2年复查结肠镜,或者行次全结肠切除术。LS相关CRC均为错配修复缺陷,对5-氟尿嘧啶(5-FU)类药物的效果较差,不推荐行5-FU类药物的单药化疗。LS合并转移性CRC者可行免疫治疗。服用阿司匹林可降低LS患者CRC的发生率,但是具体剂量和疗程仍不清楚。确诊患者的一级亲属均建议检测该家族的突变基因。通过对LS患者进行规范化的随访监测和预防性手术,可以预防或早期发现肿瘤,还可以通过行产前基因诊断或试管婴儿技术,彻底阻止这个疾病遗传给下一代。

林奇综合征的筛查策略和综合应用

林奇综合征约占所有结直肠癌的3%,是最常见的遗传性结直肠癌,但是由于其临床表现多样,诊断困难。其筛查需要综合应用阿姆斯特丹(Amsterdam)、贝塞斯达(Bethesda)等各种筛查标准、预测模型、警示表现、免疫组织化学检测错配修复缺陷(dMMR)、微卫星不稳定性(MSI)、MLH1甲基化、BRAF基因突变和胚系基因突变检测等各种方法。只有找到了错配修复基因的致病性胚系突变后,才能确诊为林奇综合征。建议患者的一级亲属和二级亲属均检测该突变基因。通过对患者和基因突变携带者进行随访监测和预防性手术,可以早期发现、甚至预防癌症,还可以通过生殖医学的手段,阻止该疾病遗传给下一代。