车叶草苷减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜损伤及炎症反应的机制

目的基于干扰素基因刺激因子(STING)/TANK结合激酶1(TBK1)/干扰素调节因子3(IRF3)信号通路,探究车叶草苷(ASP)对溃疡性结肠炎(UC)大鼠结肠组织病理损伤及炎症反应的影响机制。方法以肠腔内注射三硝基苯磺酸和乙醇构建UC大鼠模型,并将造模成功的大鼠分为模型组、ASP低剂量组(17.5 mg/kg)、ASP高剂量组(35 mg/kg)、ASP高剂量+STING激活剂组(35 mg/kg ASP+20 mg/kg ADU-S100),每组16只;另取16只健康大鼠,肠腔内注射生理盐水,作为对照组。各组大鼠灌胃或/和腹腔注射相应药液或生理盐水,每天1次,连续14 d。末次给药后24 h,使用疾病活动指数(DAI)和结肠黏膜损伤指数(CMDI)分别评估各组大鼠的UC严重程度和结肠黏膜损伤程度,观察其结肠组织病理改变并进行组织病理学评分,检测其结肠组织细胞凋亡情况、炎症因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、β干扰素(IFN-β)、白细胞介素4(IL-4)、IL-10]水平和通路相关蛋白表达情况[STING、TBK1、IRF3、核因子κB p65(NF-κB p65)]。结果与对照组比较,模型组大鼠结肠组织黏膜及腺体结构严重受损,黏膜上皮磨损,隐窝缺失,可见明显的炎症细胞浸润;DAI、CMDI、结肠组织病理学评分,细胞凋亡率,TNF-α、IFN-β水平,以及STING蛋白的表达水平和TBK1、IRF3、NF-κB p65蛋白的磷酸化水平均显著升高;IL-4、IL-10水平均显著降低(P<0.05)。与模型组比较,ASP低、高剂量组大鼠结肠组织黏膜结构相对完整,腺体排列有序,充血和水肿减轻,炎症细胞浸润及溃疡明显减少;上述各定量指标均显著改善,且高剂量组的改善较低剂量组明显(P<0.05)。与ASP高剂量组比较,ASP高剂量+STING激活剂组大鼠的上述指标均被显著逆转(P<0.05)。结论ASP可能通过抑制STING/TBK1/IRF3信号通路来减轻UC大鼠的结肠组织病理损伤及炎症反应。