新发TSC2基因位点突变致儿童结节性硬化症并色素脱斑相关癫痫

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,以累及多个器官系统为特点。TSC1和TSC2是TSC两个主要的致病基因,二者中任一基因的突变可导致蛋白质结构变化从而导致功能改变,最终表现为TSC的各种临床表型。目前,已有多个TSC相关的TSC2和TSC1位点突变被发现。然而,临床接诊过程中,我们收治了1例尚未见报道的TSC2基因c.4569+1G>T杂合突变相关的癫痫发作伴色素脱斑的儿童TSC,在此予以报道,以期为TSC相关疾病的临床诊断及研究提供线索。

1例结节性硬化症合并多脾综合征CT表现

患者女,37岁,体检超声发现腹膜后肿块2天;既往体健,无特殊家族史。查体:左下腹轻度压痛。实验室检查:肿瘤标记物糖类抗原CA19-928.7U/ml。腹部CT:双肾多发类圆形等或略高密度影,增强扫描后强化程度低于肾实质;左侧腹膜后7.51cm×5.15cm×2.72cm椭圆形软组织密度肿块增强扫描呈轻度不均匀强化(图1A);胆囊底部完全分隔;脾脏由多个大小不等的结节构成;胰腺钩突发育不良,胰头呈球形;小肠位于右半腹,结肠位于左半腹.

186例结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤临床特点分析

目的 结节性硬化症(TSC)是一种罕见的常染色体显性遗传病,可累及多个器官及系统。肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)是引起成人TSC患者死亡的主要原因。本研究旨在分析TSC-RAML的临床表现,使临床医师更好地认识该病在中国患者中的特点。方法 回顾性分析2014年1月至2023年1月北京协和医院TSC-RAML患者的病历资料。收集患者的年龄、性别、影像学检查、RAML分级及合并症等信息。结果 共纳入186例TSC-RAML患者,其中男65例,女121例,男女比例为1∶1.86。患者中位年龄为31岁。117例(62.9%)RAML为6级。22例(11.8%)有肿瘤破裂出血史,在肿瘤破裂出血方面,高分级与低分级间存在统计学差异(P=0.0475)。合并临床表现以血管纤维瘤/纤维斑块(155/186,83.3%)、室管膜下结节(103/146,70.5%)、肺淋巴管平滑肌瘤病(102/157,65.0%)、色素脱失斑(114/186,61.3%)、鲨革斑(83/186,44.6%)最为常见。其中肺淋巴管平滑肌瘤病患者均为女性(P<0.0001)。结论 在TSC-RAML患者中女性患者数量相对占优。大多数TSC-RAML为6级,RAML分级越高,存在肿瘤破裂出血的比例越多。皮肤病变和神经系统病变为最常见的合并症。TSC相关肺淋巴管平滑肌瘤病患者均为女性。

中国结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗的发展和现状

结节性硬化症(TSC)是一种由TSC1和TSC2基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病,可引发多器官病变,肾脏病变主要是肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)。近年来,随着国内对TSC-RAML的认识不断加深,在诊疗上逐渐规范并完善,同时进行发病机制和治疗方面的探索。本文对中国TSC-RAML的诊疗研究发展进行回顾并展望。

结节性硬化症5个家系致病变异的鉴定

目的对5个结节性硬化症(TSC)家系进行致病变异鉴定,为相关家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法选取2020年1月至2021年7月间在中国医学科学院基础医学研究所进行远程遗传咨询的5个无关TSC家系的8例患者为研究对象;抽取患者及其家系成员静脉外周血3~5 mL,应用常规酚/氯仿法提取基因组DNA;通过panel测序(PS)发现候选致病变异,经PCR-Sanger测序验证并联合生物信息学分析对先证者及其家系成员进行TSC1/TSC2致病变异鉴定。结果5个TSC家系患者均存在TSC1或TSC2的变异,包括3个已报道致病变异和2个新发现的疑似致病变异。2个新变异,TSC2:c.245G>A和TSC2:c.235delG,预测可分别造成无义变异p.(Trp82)和移码变异p.(Val79Lysfs27),形成提前终止密码子,并经家系共分离和生物信息学分析判定为致病性变异。结论本研究为相关家庭的遗传咨询和产前诊断提供了依据,进一步拓展了TSC2致病变异谱。

结节性硬化症三例及基因突变分析

目的:明确3例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)患者基因突变位点。方法:对3例患者血液样本进行全外显子基因检测,对患者3进行一代测序验证。结果:患者1存在结节性硬化1型(TSC1)基因杂合插入变异TSC1:NM_000368.5:exon10:c.989dupT:p.S331Efs^(*)10;患者2和患者3发现存在结节性硬化2型(TSC2)基因的杂合突变,分别是:TSC2:NM_000548.5:exon22:c.2481_2486 del:p.V828_K829 del和TSC2:NM_000548.5:exon5:c.348delG:p.V118Sfs^(*)64;患者3父母未检出该变异。结论:患者2和患者3的2个突变在OMIM中未查询到相应记录,患者3推测为新发变异或父母一方存在生殖细胞嵌合,丰富了该疾病的突变位点谱。

产前超声联合MRI对胎儿心脏横纹肌瘤及结节性硬化症的诊断价值

目的:探讨产前超声联合磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)对胎儿心脏横纹肌瘤(cardiac rhabdomyoma,CR)及结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)的诊断价值。方法:回顾并分析2010年1月—2022年10月上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院经产前超声诊断及疑似胎儿CR的临床资料和影像学特征。结果:经产前超声检查共诊断或疑似胎儿CR 41例,均为单胎。同时行MRI检查者30例(73.2%),其中11例诊断为单纯性CR(36.7%),16例(53.3%)CR合并颅内TSC,3例MRI未发现胎儿心脏占位性病变,其中1例出生后心脏超声证实为肥大肌束,1例新生儿心脏超声检查正常,1例失访。41例中12例在产前进一步行染色体核型分析及全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),4例发现异常,3例基因检测证实TSC基因突变。结论:产前超声是CR的首选检查方法,对CR的检出及诊断具有重要价值。而超声联合MRI可进一步提高CR的诊断准确度和TSC检出率,结合染色体核型及TSC相关基因检测,可更好地提供产前诊断咨询及预后评估。

一例结节性硬化症多器官受累患者的多学科诊疗

结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传性疾病,可于皮肤、脑、眼、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性血管平滑肌脂肪瘤,主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状,发病率为1/10000~1/6000新生儿。本例展示了一例中年女性,以癫痫、结节样白斑起病,后期出现下腹包块、肌酐升高、重度贫血,根据临床特征和全外显子组测序明确原发病为TSC,实验室和影像学检查明确下腹包块为子宫来源,CT引导下穿刺活检病理和手术病理考虑平滑肌瘤伴脓肿。患者多器官受累,存在主线诊断之外诸多合并症,该例患者的诊治过程体现了严谨的临床思维和多学科协作在疑难罕见病诊疗过程中的重要意义。

结节性硬化症患者孕产期管理研究进展

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种影响多个系统的常染色体显性遗传疾病[1],由编码hamartin和tuberin的TSC1(9q34)基因或TSC2(16p13.3)基因突变引起[2,3]。TSC患病率为1/20000,发病率为1/6000~1/10000[2]。该病会导致多个器官系统出现错构瘤,患者的症状和严重程度多种多样[4]。由于TSC对多个器官系统的严重影响,妊娠合并TSC的病例十分少见。TSC患者能否妊娠,妊娠期间应该如何管理,以及围产期注意事项,是众多妇产科医师关注的问题。

手术切除结节性硬化症相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤一例

结节性硬化症(TSC)是一种累及全身多器官、多系统的常染色体显性遗传病。TSC相关肾脏病变是成年TSC患者死亡的首要原因。本文回顾性分析1例手术治疗TSC相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤(RAML)的病例特点。该患者为25岁男性,2000年因双颊部多发斑丘疹而诊断为TSC。2019年7月患者复诊时,影像学检查发现左下腹肿瘤,最大横截面积16 cm×7 cm。基因检测提示TSC2的EX18_41存在杂合性缺失。明确诊断后,择期于北京协和医院行开腹左肾部分切除术,术中见左肾表面多发肿瘤,较大者位于左肾中极腹侧面,直径约20 cm。阻断肾动脉后,完整剜除左肾肿瘤。术后病理回报为血管平滑肌脂肪瘤。本病例为TSC相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤的治疗提供参考。

CT诊断结节性硬化症多器官受累临床案例分析

结节性硬化症(TSC)是一种由于抑癌基因TSC1和/或TSC2突变引起的常染色体显性遗传病,其临床表现主要为反复癫痫发作、智力低下及面部血管纤维瘤等。本文报道1例TSC多器官受累病例,自幼年反复癫痫发作,右枕部皮肤鲨鱼革斑,双颊部多发紫红色小结节;CT平扫发现双侧侧脑室周围多发小钙化灶,肺淋巴管肌瘤病,双肾多发血管平滑肌脂肪瘤,左心室后壁心肌内存在多发脂肪灶。本文旨在提高对该病的认识。

不伴癫痫和智力障碍的多系统受累结节性硬化症一例

临床资料。患者,女,29岁,自诉2个月前无明显诱因出现腹部疼痛不适,呈间歇性隐痛,疼痛可放射至右侧腰背部,无恶心及呕吐,无腹胀、腹泻、呕血、便血,无黏液脓血便,无咳嗽、咳痰、胸闷、心悸、呼吸困难,无尿频、尿急、尿痛,无发热、盗汗、气促等。

累及胰腺组织的结节性硬化症1例

结节性硬化症(TSC)是一种遗传性多系统疾病,多数患者因皮肤异常表现就诊,突变基因包括TSC1和TSC2。本文报道2022年3月西湖大学附属杭州市第一人民医院肝胆胰外科收治的1例罕见的因发现胰腺占位入院诊治的TSC,结合相关文献进行分析,以帮助临床医师提高对TSC的认识。

结节性硬化症伴肾血管平滑肌脂肪瘤破裂出血1例

结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex,TSC),又被称为Bourneville病,是一种以多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性表型系统性疾病[1]。其是由于TSC1和(或)TSC2基因突变导致mTOR信号传导通路异常激活所致,累及全身多个器官和系统,尤其在肾脏、大脑、皮肤、心脏表现突出,通常肾脏病变、癫痫、心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因,临床比较罕见,发病率为1/6000[2]。10岁以上的患者中约80%存在肾血管平滑肌脂肪瘤[3]。

皮肤镜联合头部计算机断层扫描和磁共振成像对结节性硬化症的诊断价值

结节性硬化症(TSC)是由TSC1和TSC2变异引起的常染色体显性遗传疾病,临床主要表现为外胚层分化增生的多器官错构瘤^([1-2]),常以皮肤损害、幼年时期癫痫发作及不同程度智力障碍为特征,多于5岁前发病^([3])。TSC皮损表现各异,本文分析和总结了11例TSC患者皮损、皮肤镜表现、头部计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)检查特征性表现,现将结果报告如下。

超广角扫描激光检眼镜在结节性硬化症相关视网膜星形细胞错构瘤检出中的应用研究

目的比较超广角扫描激光检眼镜(ultra-wide-field scanning laser ophthalmoscopy,UWF-SLO)与传统彩色眼底照相(color fundus photography,CFP)对结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)相关视网膜星形细胞错构瘤(retinal astrocytic hamartomas,RAH)的检出情况,评估UWF-SLO在TSC相关RAH识别及随访中的应用价值。方法回顾性分析2018年10月至2021年3月就诊于北京协和医院内科和眼科且明确诊断为TSC合并RAH患者的临床资料。以散瞳前置镜检查结果为参照标准,比较两种眼底成像技术的TSC相关RAH检出率,分析可能影响病灶检出的相关因素。结果共24例TSC合并RAH患者参与本研究。在TSC相关RAH病灶检出方面,UWF-SLO(合成“伪彩”双激光通道成像)检出率显著高于9点固视CFP[98.6%(138/140)比65.7%(92/140),P<0.001],检出差异主要在于对中周部和远周部RAH的检出(P<0.001)。在UWF-SLO病灶检出方面,单红激光(633 nm)通道成像检出率显著低于单绿激光(532 nm)[52.1%(73/140)比98.6%(138/140),P<0.001]和合成双激光通道成像[52.1%(73/140)比98.6%(138/140),P<0.001]。单红激光通道成像中未检出的病灶均为1型RAH,且病灶检出组光学相干断层扫描中RAH病灶最大厚度显著高于未检出组[(527.3±134.7)μm比(389.7±76.6)μm,P<0.001],但两组病灶分布及病灶累及深度无显著统计学差异(P=0.812,P=1.000)。结论相较于传统CFP,UWF-SLO可能具有更高的TSC相关RAH检出率,可考虑将其应用于TSC相关RAH的临床评估。

结节性硬化症TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T基因突变分析

目的检测并分析2例中国汉族结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者TSC2基因突变特点。方法采用直接测序法对31个家系的34例TSC患者及其父母33名进行TSC1基因和TSC2基因全长编码外显子基因检测。测序后发现第25家系先证者为TSC2基因外显子40的框内移码突变5238-5255 del 18 bp,第11家系先证者为TSC2基因外显子23错义突变Arg905Trp。进一步采用变性凝胶电泳及内切酶技术在患者与120名正常对照中检测这两种突变。结果第25家系先证者外显子40出现5238-5255d el CATCAAGCGGCTCCGCCA突变,导致6个氨基酸缺失的框内移码突变(1746-1751del His-Ile-Lys-Arg-Leu-Gly),第11家系先证者外显子23出现2713 C>T(Arg905Trp)错义突变,2713位碱基由胞嘧啶(C)改变为胸腺嘧啶(T),导致第905位氨基酸精氨酸被色氨酸替代。120名正常对照未检测到这两种突变。结论TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T突变为两种致病性突变。

结节性硬化症TSC2基因突变的分析

目的分析结节性硬化症(TSC)致病基因TSC2突变方式。方法采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)技术,对TSC一家系4例TSC患者(其中1例疑似)、1例散发性TSC患者外周血TSC2的41个外显子进行检测,并与家系中健康对照组和无血缘关系健康对照组进行比较。结果此1家系中4例TSC患者(包括1例疑似)的TSC2基因外显子33发生了1346丝氨酸(S)→脯氨酸(P)(4037T→C)错义突变,1例散发性TSC患者及两健康对照组未检测到TSC2基因突变。结论在TSC患者中TSC2外显子33错义突变(1346S→P,4037T→C)是一种尚未报道的新发现的基因突变方式。

结节性硬化症伴肾血管平滑肌脂肪瘤患者临床特征的性别差异及雌激素在疾病进展中的作用研究

背景结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者中女性占比高、疾病程度重、进展快,具体机制不明。目的比较男女TSC患者的临床特点,检测雌激素受体α(estrogen receptor alpha,ERα)在TSC患者肾病变组织中的表达水平,探索雌激素对TSC2-/-小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts,MEF)增殖能力的影响。方法本研究分两部分,临床研究部分收集2015年1月-2020年12月在解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部接受治疗的结节性硬化症患者资料,比较男女患者临床特征差异,免疫组织化学检测TSC患者肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma,RAML)组织中ERα的表达水平;细胞学研究部分采用MTS实验检测雌二醇和雌激素受体拮抗剂氟维司群对TSC2-/-MEF细胞增殖能力的影响。结果本中心共诊治145例伴发RAML的TSC患者,中位年龄29(IQR:24~36)岁,女性(77.2%)显著多于男性(22.8%)。与男性患者比较,女性患者病灶>3 cm的比例更高(47.3%vs 27.3%,P=0.041),差异有统计学意义;女性患者进展中病灶(22.3%vs 12.1%)、RAML引起相关疼痛(10.7%vs 6.1%)、肾功能受损(5.4%vs 3.0%)和破裂出血(8.9%vs3.0%)比例更高,但差异无统计学意义(P>0.05)。本组患者中6例患者进行了免疫组化检测,其中4例(均为女性)RAML组织中阳性表达ERα。MTS实验发现雌二醇能够促进TSC2-/-MEF细胞的增殖能力,而氟维司群能够抑制细胞的增殖能力。结论女性TSC患者RAML体积更大,症状更重。ERα在部分TSC患者RAML组织中高表达,且雌激素能促进TSC2-/-MEF细胞增殖,ERα可能在TSC疾病进展中发挥重要作用。

肾三维重建在结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤治疗中的应用综述

结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤(tuberous sclerosis complex-renal angiomyolipoma,TSC-RAML)是一种罕见的良性肿瘤,由不同比例的脂肪、血管和平滑肌构成,目前的临床治疗手段包括mTOR抑制剂、选择性动脉栓塞和外科手术等。影像学检查为TSC-RAML的诊疗及随访监测提供重要依据,但电子计算机断层扫描及磁共振成像结果受临床经验的限制,存在主观差异性,且二维图像的不直观、不立体、不能融合为整体等缺陷容易造成诊疗偏差。近些年三维重建技术的出现为充分认识病情、合理术前规划及精确手术操作提供了客观依据,另外三维立体图像清晰、直观的特点让其在临床中得到了广泛的应用。本文就三维重建在TSC-RAML治疗中的应用进行综述。