新发TSC2基因位点突变致儿童结节性硬化症并色素脱斑相关癫痫

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,以累及多个器官系统为特点。TSC1和TSC2是TSC两个主要的致病基因,二者中任一基因的突变可导致蛋白质结构变化从而导致功能改变,最终表现为TSC的各种临床表型。目前,已有多个TSC相关的TSC2和TSC1位点突变被发现。然而,临床接诊过程中,我们收治了1例尚未见报道的TSC2基因c.4569+1G>T杂合突变相关的癫痫发作伴色素脱斑的儿童TSC,在此予以报道,以期为TSC相关疾病的临床诊断及研究提供线索。

平扫CT在小儿结节性硬化症诊断中的应用

目的:探究平扫CT在小儿结节性硬化症疾病中的诊断效果。方法:选取开封市儿童医院影像科2019年1月至2022年1月收治的80例结节性硬化症患儿作为研究对象,分析诊断效果。结果:80例结节性硬化症平扫CT表现中,78例室管膜下钙化结节(钙化灶体积存在差异,边界清晰度高),其中71例患儿结节部位在侧脑室外侧壁,合并位于三脑室侧壁4例,位于四脑室侧壁3例;多发病灶、孤立钙化结节分别有72例、6例。41例皮质或皮质下结节,低密度灶,形状以斑片状为主;脑实质内斑片状钙化、脑室系统扩大(双侧侧脑室轻度扩大12例,侧脑室扩大明显或合并三脑室扩大5例)分别有20例、17例。3例CT增强扫描,远侧脑室侧壁结节强化。颅脑CT诊断中,钙化结节重叠呈烛泪征、脑皮质内片状低密度灶患儿分别有3例、1例;肺部CT诊断中,肺实质内可见多发小结节影患儿有4例、自发性气胸患儿2例;肾脏CT诊断中,肾脏外形增加4例、肿块合并出血患儿有2例;肝脏CT诊断中,肝脏系统内可见多发含脂肪密度肿块5例;胸椎CT诊断中,胸椎椎体及附件见多发斑点及斑块状硬化结节患儿有3例。结论:在对结节性硬化症患儿诊断时,平扫CT可发现颅内钙化结节或高密度结节,临床诊断价值高。

45例结节性硬化症的临床表型及TSC1/TSC2基因变异分析

目的总结45例经基因诊断确诊的结节性硬化症(TSC)临床特点及TSC1/TSC2基因变异分析,提高对本病的认识。方法回顾性收集2018年1月至2021年10月确诊的45例TSC1/TSC2基因变异相关结节性硬化症合并癫痫患儿的临床资料进行总结及分析。结果45例患儿中44例患儿以癫痫起病,包括婴儿痉挛发作25例、全面强直-阵挛发作23例、肌阵挛发作8例、失神发作6例、失张力5例、局灶性发作20例。45例均有皮肤色素脱失斑,6例伴发颜面部血管纤维瘤。25例智力低下;12例有运动发育落后;6例心脏错构瘤;8例肾囊肿;1例多囊肾;8例视网膜错构瘤。15例患者检出TSC1基因杂合突变,其中8例新生突变,7例为遗传性突变;移码突变4例,无义突变7例,错义突变2例,剪切突变2例。30例患者检出TSC2基因杂合突变,其中21例为新生突变,9例为遗传性突变;移码突变7例,无义突变4例,错义突变7例,整码突变3例;剪切突变7例,大片段缺失1例,延长突变1例。1例TSC1基因变异与10例TSC2基因变异之前未见报道。结论结节性硬化症临床表现多样,基因型-表型关联复杂。临床上对于疑诊结节性硬化的患者应尽早行TSC1/TSC2基因分析以期及早诊断、对症治疗。

1例伴TSC2嵌合突变的结节性硬化症并多发血管平滑肌脂肪瘤的诊断及治疗

目的探讨结节性硬化症(TSC)相关肝血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肾AML患者的诊断、治疗及病程中基因诊断的局限性和多学科诊疗的重要性。方法基于1例患者详尽的临床资料,依托多学科会诊,对病程中多次基因检测结果进行深入分析,明确诊断后给予药物治疗并评价疗效。患者为31岁男性,患有肝、肾多发不典型AML 12年,同时检查发现鼻部及口周血管纤维瘤、臀部鲨革斑、头部MRI提示皮层发育不良、牙釉质缺损史等多系统表现,多年来仅以反复AML切除术为主要治疗方法。为进一步确认患者的基因突变特征及明确诊断,进行了深入基因分析。结果经深入基因分析发现,外周血和肿瘤组织中分别存在突变丰度4.04%和10.38%的TSC2 c.2353C>T(p.Gln785*)突变,考虑在胚胎发育阶段出现生殖细胞嵌合突变可能。诊断为AML合并TSC。给予患者mTOR抑制剂依维莫司治疗1年,经复查患者肾多发AML病灶较前显著缩小,疗效达到部分缓解。结论AML患者需警惕是否合并TSC。诊断TSC时,低丰度的胚系突变需深入分析。mTOR抑制剂可作为TSC-AML患者治疗的选择。

1例结节性硬化症合并多脾综合征CT表现

患者女,37岁,体检超声发现腹膜后肿块2天;既往体健,无特殊家族史。查体:左下腹轻度压痛。实验室检查:肿瘤标记物糖类抗原CA19-928.7U/ml。腹部CT:双肾多发类圆形等或略高密度影,增强扫描后强化程度低于肾实质;左侧腹膜后7.51cm×5.15cm×2.72cm椭圆形软组织密度肿块增强扫描呈轻度不均匀强化(图1A);胆囊底部完全分隔;脾脏由多个大小不等的结节构成;胰腺钩突发育不良,胰头呈球形;小肠位于右半腹,结肠位于左半腹.

186例结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤临床特点分析

目的 结节性硬化症(TSC)是一种罕见的常染色体显性遗传病,可累及多个器官及系统。肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)是引起成人TSC患者死亡的主要原因。本研究旨在分析TSC-RAML的临床表现,使临床医师更好地认识该病在中国患者中的特点。方法 回顾性分析2014年1月至2023年1月北京协和医院TSC-RAML患者的病历资料。收集患者的年龄、性别、影像学检查、RAML分级及合并症等信息。结果 共纳入186例TSC-RAML患者,其中男65例,女121例,男女比例为1∶1.86。患者中位年龄为31岁。117例(62.9%)RAML为6级。22例(11.8%)有肿瘤破裂出血史,在肿瘤破裂出血方面,高分级与低分级间存在统计学差异(P=0.0475)。合并临床表现以血管纤维瘤/纤维斑块(155/186,83.3%)、室管膜下结节(103/146,70.5%)、肺淋巴管平滑肌瘤病(102/157,65.0%)、色素脱失斑(114/186,61.3%)、鲨革斑(83/186,44.6%)最为常见。其中肺淋巴管平滑肌瘤病患者均为女性(P<0.0001)。结论 在TSC-RAML患者中女性患者数量相对占优。大多数TSC-RAML为6级,RAML分级越高,存在肿瘤破裂出血的比例越多。皮肤病变和神经系统病变为最常见的合并症。TSC相关肺淋巴管平滑肌瘤病患者均为女性。

中国结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗的发展和现状

结节性硬化症(TSC)是一种由TSC1和TSC2基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病,可引发多器官病变,肾脏病变主要是肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)。近年来,随着国内对TSC-RAML的认识不断加深,在诊疗上逐渐规范并完善,同时进行发病机制和治疗方面的探索。本文对中国TSC-RAML的诊疗研究发展进行回顾并展望。

结节性硬化症5个家系致病变异的鉴定

目的对5个结节性硬化症(TSC)家系进行致病变异鉴定,为相关家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法选取2020年1月至2021年7月间在中国医学科学院基础医学研究所进行远程遗传咨询的5个无关TSC家系的8例患者为研究对象;抽取患者及其家系成员静脉外周血3~5 mL,应用常规酚/氯仿法提取基因组DNA;通过panel测序(PS)发现候选致病变异,经PCR-Sanger测序验证并联合生物信息学分析对先证者及其家系成员进行TSC1/TSC2致病变异鉴定。结果5个TSC家系患者均存在TSC1或TSC2的变异,包括3个已报道致病变异和2个新发现的疑似致病变异。2个新变异,TSC2:c.245G>A和TSC2:c.235delG,预测可分别造成无义变异p.(Trp82)和移码变异p.(Val79Lysfs27),形成提前终止密码子,并经家系共分离和生物信息学分析判定为致病性变异。结论本研究为相关家庭的遗传咨询和产前诊断提供了依据,进一步拓展了TSC2致病变异谱。

结节性硬化症三例及基因突变分析

目的:明确3例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)患者基因突变位点。方法:对3例患者血液样本进行全外显子基因检测,对患者3进行一代测序验证。结果:患者1存在结节性硬化1型(TSC1)基因杂合插入变异TSC1:NM_000368.5:exon10:c.989dupT:p.S331Efs^(*)10;患者2和患者3发现存在结节性硬化2型(TSC2)基因的杂合突变,分别是:TSC2:NM_000548.5:exon22:c.2481_2486 del:p.V828_K829 del和TSC2:NM_000548.5:exon5:c.348delG:p.V118Sfs^(*)64;患者3父母未检出该变异。结论:患者2和患者3的2个突变在OMIM中未查询到相应记录,患者3推测为新发变异或父母一方存在生殖细胞嵌合,丰富了该疾病的突变位点谱。

产前超声联合MRI对胎儿心脏横纹肌瘤及结节性硬化症的诊断价值

目的:探讨产前超声联合磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)对胎儿心脏横纹肌瘤(cardiac rhabdomyoma,CR)及结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)的诊断价值。方法:回顾并分析2010年1月—2022年10月上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院经产前超声诊断及疑似胎儿CR的临床资料和影像学特征。结果:经产前超声检查共诊断或疑似胎儿CR 41例,均为单胎。同时行MRI检查者30例(73.2%),其中11例诊断为单纯性CR(36.7%),16例(53.3%)CR合并颅内TSC,3例MRI未发现胎儿心脏占位性病变,其中1例出生后心脏超声证实为肥大肌束,1例新生儿心脏超声检查正常,1例失访。41例中12例在产前进一步行染色体核型分析及全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),4例发现异常,3例基因检测证实TSC基因突变。结论:产前超声是CR的首选检查方法,对CR的检出及诊断具有重要价值。而超声联合MRI可进一步提高CR的诊断准确度和TSC检出率,结合染色体核型及TSC相关基因检测,可更好地提供产前诊断咨询及预后评估。

结节性硬化症TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T基因突变分析

目的检测并分析2例中国汉族结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者TSC2基因突变特点。方法采用直接测序法对31个家系的34例TSC患者及其父母33名进行TSC1基因和TSC2基因全长编码外显子基因检测。测序后发现第25家系先证者为TSC2基因外显子40的框内移码突变5238-5255 del 18 bp,第11家系先证者为TSC2基因外显子23错义突变Arg905Trp。进一步采用变性凝胶电泳及内切酶技术在患者与120名正常对照中检测这两种突变。结果第25家系先证者外显子40出现5238-5255d el CATCAAGCGGCTCCGCCA突变,导致6个氨基酸缺失的框内移码突变(1746-1751del His-Ile-Lys-Arg-Leu-Gly),第11家系先证者外显子23出现2713 C>T(Arg905Trp)错义突变,2713位碱基由胞嘧啶(C)改变为胸腺嘧啶(T),导致第905位氨基酸精氨酸被色氨酸替代。120名正常对照未检测到这两种突变。结论TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T突变为两种致病性突变。

结节性硬化症TSC2基因突变的分析

目的分析结节性硬化症(TSC)致病基因TSC2突变方式。方法采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)技术,对TSC一家系4例TSC患者(其中1例疑似)、1例散发性TSC患者外周血TSC2的41个外显子进行检测,并与家系中健康对照组和无血缘关系健康对照组进行比较。结果此1家系中4例TSC患者(包括1例疑似)的TSC2基因外显子33发生了1346丝氨酸(S)→脯氨酸(P)(4037T→C)错义突变,1例散发性TSC患者及两健康对照组未检测到TSC2基因突变。结论在TSC患者中TSC2外显子33错义突变(1346S→P,4037T→C)是一种尚未报道的新发现的基因突变方式。

mTOR抑制剂治疗结节性硬化症相关癫痫发作的研究进展

结节性硬化症相关癫痫发作因其特定的基因机制,通常对一般抗癫痫发作药物的反应不佳。结节性硬化症的主要致病通路为TSC1或TSC2基因异常逐步导致mTOR通路的过度激活。鉴于mTOR是一个较好的抗癫痫靶点,近十余年来,有关mTOR抑制剂的有效性和安全性的临床前研究和临床研究陆续进行,为现有mTOR抑制剂的使用提供了较为充分的证据。目前第一代mTOR抑制剂中的雷帕霉素及其衍生物依维莫司已进入临床应用。本文通过综述总结证据表明,虽然没有充分证据证实雷帕霉素和依维莫司对于结节性硬化症中的皮质结节具有明显逆转作用,但是有充分证据证实雷帕霉素和依维莫司能够减少结节性硬化症相关癫痫发作的频率,且多见轻中度不良事件。此外,雷帕霉素和依维莫司仍存在局限性,即少见的严重不良事件,以及停药后癫痫发作易复发等问题。目前研究中的一些新型mTOR抑制剂可能具有不劣于雷帕霉素和依维莫司的有效性和安全性。

一例结节性硬化症多器官受累患者的多学科诊疗

结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传性疾病,可于皮肤、脑、眼、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性血管平滑肌脂肪瘤,主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状,发病率为1/10000~1/6000新生儿。本例展示了一例中年女性,以癫痫、结节样白斑起病,后期出现下腹包块、肌酐升高、重度贫血,根据临床特征和全外显子组测序明确原发病为TSC,实验室和影像学检查明确下腹包块为子宫来源,CT引导下穿刺活检病理和手术病理考虑平滑肌瘤伴脓肿。患者多器官受累,存在主线诊断之外诸多合并症,该例患者的诊治过程体现了严谨的临床思维和多学科协作在疑难罕见病诊疗过程中的重要意义。

结节性硬化症患者孕产期管理研究进展

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种影响多个系统的常染色体显性遗传疾病[1],由编码hamartin和tuberin的TSC1(9q34)基因或TSC2(16p13.3)基因突变引起[2,3]。TSC患病率为1/20000,发病率为1/6000~1/10000[2]。该病会导致多个器官系统出现错构瘤,患者的症状和严重程度多种多样[4]。由于TSC对多个器官系统的严重影响,妊娠合并TSC的病例十分少见。TSC患者能否妊娠,妊娠期间应该如何管理,以及围产期注意事项,是众多妇产科医师关注的问题。

TSC2型结节性硬化临床表现及影像学特征分析

结节性硬化(TSC)是一种表现多样、可侵及全身多个系统的常染色体显性遗传疾病,其总体发病率为1/6000~10000[1]。既往TSC的诊断标准为两个主要指征或一个主要指征加两个次要指征,然而,2021年国际结节性硬化临床共识会议更新了TSC的诊断标准,其中强调了基因检测的重要性,将TSC1/2基因变异变为一项可以单独诊断TSC的指征,另外一处改动是将之前诊断中的“局灶性皮层发育不良症(FCD)”改为“多发的皮层结节和/或径向迁移线”[2]。本文回顾性分析TSC2变异型TSC患者的临床表现及影像学特征,以期提高对本病的认识。

手术切除结节性硬化症相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤一例

结节性硬化症(TSC)是一种累及全身多器官、多系统的常染色体显性遗传病。TSC相关肾脏病变是成年TSC患者死亡的首要原因。本文回顾性分析1例手术治疗TSC相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤(RAML)的病例特点。该患者为25岁男性,2000年因双颊部多发斑丘疹而诊断为TSC。2019年7月患者复诊时,影像学检查发现左下腹肿瘤,最大横截面积16 cm×7 cm。基因检测提示TSC2的EX18_41存在杂合性缺失。明确诊断后,择期于北京协和医院行开腹左肾部分切除术,术中见左肾表面多发肿瘤,较大者位于左肾中极腹侧面,直径约20 cm。阻断肾动脉后,完整剜除左肾肿瘤。术后病理回报为血管平滑肌脂肪瘤。本病例为TSC相关肾巨大血管平滑肌脂肪瘤的治疗提供参考。

结节性硬化症细胞株TSC2(-/-) MEFs和正常细胞株TSC2(＋/＋) MEFs微小RNA表达谱的差异分析

目的:结节性硬化症是由于TSC1和TSC2基因突变导致累及多个器官、系统的常染色体显性遗传疾病,TSC2突变更为常见而且临床表型更为严重。为探讨结节性硬化症细胞株TSC2^(-/-)MEFs与正常细胞株TSC2+/+MEFs中微小RNA(microRNA,miRNA)表达谱的差异,以进一步研究相关miRNA在结节性硬化症发病机制中的作用奠定基础。方法:体外培养结节性硬化症细胞株TSC2^(-/-)MEFs和正常细胞株TSC2+/+MEFs,各选取3个样本分别作为实验组和对照组。用TRizol法提取细胞的总RNA,以紫外吸收测定法和变性琼脂糖凝胶电泳对RNA进行质量检测。采用miRNA芯片筛选两者之间差异表达的miRNA,样品间表达变化标准以上调至原2倍或下调至原1/2作为阈值范围,并以实时定量PCR验证miRNA芯片结果的可靠性。CCK-8法测定细胞增殖活性。结果:在结节性硬化症细胞株TSC2^(-/-)MEFs中,上调≥原2倍差异表达的miRNA分子有14个,下调≤原1/2差异表达的miRNA分子有26个。miRNA-199a-5p在TSC2^(-/-)MEFs显著低表达,过表达miRNA-199a-5p可显著抑制TSC2^(-/-)MEFs细胞增殖。结论:结节性硬化症细胞株TSC2^(-/-)MEFs和正常细胞株TSC2+/+MEFs存在差异表达miRNA分子。miRNA-199a-5p参与结节性硬化症的发生、发展,可能是防治结节性硬化症的重要分子靶点。

CT诊断结节性硬化症多器官受累临床案例分析

结节性硬化症(TSC)是一种由于抑癌基因TSC1和/或TSC2突变引起的常染色体显性遗传病,其临床表现主要为反复癫痫发作、智力低下及面部血管纤维瘤等。本文报道1例TSC多器官受累病例,自幼年反复癫痫发作,右枕部皮肤鲨鱼革斑,双颊部多发紫红色小结节;CT平扫发现双侧侧脑室周围多发小钙化灶,肺淋巴管肌瘤病,双肾多发血管平滑肌脂肪瘤,左心室后壁心肌内存在多发脂肪灶。本文旨在提高对该病的认识。

不伴癫痫和智力障碍的多系统受累结节性硬化症一例

临床资料。患者,女,29岁,自诉2个月前无明显诱因出现腹部疼痛不适,呈间歇性隐痛,疼痛可放射至右侧腰背部,无恶心及呕吐,无腹胀、腹泻、呕血、便血,无黏液脓血便,无咳嗽、咳痰、胸闷、心悸、呼吸困难,无尿频、尿急、尿痛,无发热、盗汗、气促等。