给药个体化与计算机英特网电子办公系统连用研究

药物剂量和所产生的药理强度受很多因素影响,存在很大的个体差异,因此理想的给药方案应当是根据每例病人的具体情况订制实现个体化给药（hold good for a rational drug use）。在医药临床工作中,给药个体化主要通过以下手段实现：凭借临床医药人员的多年工作经验,根据临床症状,

临床药动学给药个体化系统的研制及应用

目的：为利用临床常规监测的血药浓度数据估算病人的个体药动学参数，优化给药方案，设计、研制了临床药动学给药个体化系统（ＣＰＫＤＰ程序）。方法：依据群体药动学原理及Ｂａｙｅｓ公式，ＣＰＫＤＰ程序用ＦＯＸＰＲＯ２．６和ＢＯＲＬＡＮＤＣ＋＋３．１开发，在希望汉字系统ＵＣＤＯＳ５．０平台上运行。结果：ＣＰＫＤＰ程序适用于具有不同药动学特征的多种药物，适用于不同给药途径的单剂量或多剂量给药。在群体药动学参数的基础上，结合病人个体特征，以１，２个血药浓度作为反馈，即可拟合估算个体药动学参数，优化给药方案。结论：经初步应用，ＣＰＫＤＰ程序是应用Ｂａｙｅｓ反馈法开展临床个体化给药工作非常实用的工具。

临床药动学给药个体化程序的研制及应用

为利用临床常规血药浓度监测数据估算个体药动学参数,开展临床个体化给药工作,依据临床药动学原理及 Bayes 公式,设计、研制了临床药动学给药个体化程序(CPKDP 程序)。此程序适用于具有不同药动学特征的多种药物,适用于不同给药途径的单剂量或多剂量给药。在只有1、2个实测血药浓度时,即可在群体药动学参数的基础上,结合病人个体特征,反馈拟合得到个体药动学参数,进而优化给药方案。

肾移植术后霉酚酸类药物个体化给药策略

霉酚酸类药物(MPA)、钙调神经磷酸酶抑制剂和糖皮质激素组成三联免疫抑制维持治疗方案,用于预防实体器官移植术后患者的排斥反应。目前推荐霉酚酸类大多经验用药,部分开展中心维持治疗根据MPA血药浓度曲线下面积调整剂量,但对采样时间、监测方法等存在差异,影响血药浓度测定及结果外推。作者通过查阅国内外文献,对MPA血药浓度监测的个体化给药策略进行分析总结,旨在掌握最新进展,为下一步开展肾移植术后霉酚酸类药物个体化给药提供良好依据。

难治性肾病综合征患儿他克莫司个体化治疗的药学进展

自20世纪50年代以来,口服糖皮质激素已成为治疗儿童肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)的主要方法,大多数患者在口服泼尼松4周内有反应,然而,60-80%的患者会出现复发,并发展为频繁复发或激素依赖,还有10%-15%的患儿对皮质类固醇无反应或随后出现激素耐药。难治性肾病综合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是原发性肾病综合征中频复发型NS(Frequently relapse nephroticsyndrome,FRNS)、激素依赖型NS(steroid-dependent NS,SDNS)和激素抵抗型NS(steroid-resistant NS,SRNS)病例的总称。糖皮质激素是治疗NS的基石,大多数首次出现NS的儿童通过皮质类固醇治疗获得缓解。在治疗对糖皮质激素出现初始耐药或延迟耐药的儿童时,可使用免疫抑制剂包括钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)和非免疫抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。常用的CNI包括他克莫司和环孢素,其中他克莫司由于有神经毒性、肾毒性、高血压、糖耐量减低等不良反应,且部分不良反应呈现剂量相关性,因此进行血药浓度监测和相关基因检测非常必要。

临床药师指导下重症感染患者万古霉素个体化给药剂量优化

目的 观察临床药师指导下优化万古霉素给药剂量的临床效果,为个体化用药提供依据。方法 回顾性收集徐州医科大学附属医院2021年1—12月入住ICU且使用万古霉素患者为对照组(n=61),由临床药师经验性给予给药建议,另收集2022年1—12月入住ICU且使用万古霉素患者为干预组(n=62),由临床药师基于万古霉素个体化给药平台,识别患者特殊病理生理状况制定个体化的万古霉素给药建议。比较2组万古霉素谷浓度、临床疗效和不良反应,同时预测万古霉素个体化给药平台pharmVAN的准确性。结果 干预组万古霉素初始谷浓度为(13.54±5.82)μg/ml,对照组万古霉素初始谷浓度为(9.57±6.83)μg/ml,干预组万古霉素初始谷浓度高于对照组(t=3.472,P=0.001);干预组血药浓度的达标率高于对照组(Z=-4.501,P<0.001),2组治疗效果及急性肾损伤发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);谷浓度的权重偏差<30%有28例,预测良好率为45.16%(28/62)。结论 在临床药师指导下万古霉素初始谷浓度达标率有所提高,万古霉素个体化给药平台预测良好率偏低。

血清万古霉素浓度监测与个体化给药

目的测定住院患者血清万古霉素浓度,为临床合理用药提供参考。方法采用荧光偏振免疫法测定340例患者血清万古霉素浓度,分析血药浓度与疗效的关系及影响因素。结果该院住院患者使用万古霉素有效率为81.2%,首次治疗药物监测结果在有效治疗窗内的仅占45.6%,不良反应发生率6.2%。结论血清万古霉素浓度监测必须密切联系临床,综合考虑各方面因素。

个体化给药辅助决策系统JPKD和SmartDose在万古霉素个体化给药中的应用

目的:评估个体化给药辅助决策系统JPKD和SmartDose在万古霉素个体化给药中的应用。方法:以2018年4月-2019年3月在海南省人民医院住院并静脉使用万古霉素的成人患者为研究对象进行回顾性研究。使用SmartDose预测万古霉素初始给药方案的稳态血药谷浓度,计算实测浓度与预测浓度之间的绝对权重偏差和相对预测误差。采用χ2检验或连续校正的χ2检验分析患者体质量指数(BMI)正常与否、急性肾损伤(AKI)发生与否分别对绝对权重偏差的影响。对于稳态血药谷浓度不达标的患者进行万古霉素给药方案调整,使用JPKD和SmartDose系统分别预测调整给药方案后的万古霉素稳态血药谷浓度,计算实测浓度与预测浓度之间的绝对权重偏差和相对预测误差,评估两者的预测能力并针对3例患者进行实例分析。结果:SmartDose预测初始给药方案的患者入组85例,其万古霉素稳态血药谷浓度预测值为(11.36±5.96)μg/mL(2.34~29.33μg/mL),实测浓度为(11.44±6.57)μg/mL(3.10~29.50μg/mL),绝对权重偏差为22.95%,相对预测误差为2.72%。BMI正常与否对绝对权重偏差有显著影响(χ2=4.75,P=0.029),AKI发生与否对绝对权重偏差无显著影响(χ~2=0.236,P=0.627)。JPKD和SmartDose预测调整给药方案的患者入组22例,其万古霉素的稳态血药谷浓度预测值分别为(11.06±3.58)、(12.15±4.35)μg/mL,实测浓度为(12.57±4.50)μg/mL,绝对权重偏差分别为18.30%、18.68%,相对预测误差均值分别为-8.65%、-0.44%。两个系统预测值的绝对权重偏差均<30%。3例患者预测结果的绝对权重偏差也均<30%。结论:JPKD和SmartDose系统在临床应用中对万古霉素血药浓度具有良好的预测能力,可用于优化万古霉素个体化给药方案。

癫痫患者丙戊酸血药浓度监测及个体化给药

目的：为临床癫痫患者丙戊酸的合理用药提供参考。方法：采用荧光偏振免疫法对１２３ 例癫痫患者进行血药浓度监测，并对其结果及疗效进行分析总结。结果：达到丙戊酸有效血药浓度范围未有效控制的有１４ 例，占１１－４ ％ ；不在有效血药浓度范围而控制良好的有１１ 例，占８－９ ％ 。结论：丙戊酸的个体化给药必须综合考虑各方面的因素，不能仅仅以血药浓度为依据，并建议在适当情况下有必要监测游离丙戊酸血药浓度。

CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药

目的:利用CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测结果指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药。方法:选取我院2016年11-12月收治的23例缺血性卒中患者,采用基于引物末端延伸的测序法(Sanger测序法)检测患者氯吡格雷相关基因(CYP2C19*17、CYP2C19*3、CYP2C19*2、ABCB1及PON1)的基因型,临床药师根据基因类型提出给药建议。另选取1例反复缺血性卒中患者,测定氯吡格雷抑制率和血凝块形成的强度(MA)及上述氯吡格雷相关基因的基因型,为患者提供个体化的抗血小板治疗建议。结果:在23例患者中,CYP2C19*17检测结果均为CC的野生型,其中CYP2C19*3检测结果为AG的突变杂合型1人,CYP2C19*2检测结果为AG的突变杂合型10人,此11人为中间代谢型,CYP2C19*2检测结果为AA的突变纯合型3人,为慢代谢型,上述14人建议停用氯吡格雷;余9人为正常代谢型,其中无ABCB1基因突变纯合型,PON1基因突变型6人,建议按正常剂量服用氯吡格雷。1例反复缺血性卒中患者2次检测氯吡格雷抑制率均为0,MA分别为66.4、68 mm,其ABCB1为突变杂合型,药物吸收减慢,CYP2C19*2为突变杂合型,PON1为突变杂合型,酶活性减弱,药物代谢减慢,建议停用氯吡格雷。结论:通过基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药,可达到患者脑卒中二级预防的目的,减少医疗资源浪费。

贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药

目的:采用癫痫患者丙戊酸群体药动学参数结合贝叶斯(Bayesian)法估算癫痫患者丙戊酸的个体药动学参数;制定或优化欲达预期血药浓度所应实施的给药方案,使癫痫患者丙戊酸给药有效、合理、毒副作用小。方法:癫痫患者口服丙戊酸达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样57人次,用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polarization Immunoassay,FPIA)测得血清中丙戊酸和游离丙戊酸血药浓度谷值。用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。结果:按口服一房室一级吸收和消除的开放模型用Bayesian法估算得丙戊酸药动学参数清除率CL,平均值为(8.7±0.6)mL·h-1·kg-1,逐步回归方程:CL(mL·h-1·kg-1)=3.972+1.631X5+1.608X11;稳态血药浓度谷值Cp0逐步回归方程:Cp0(mg·L-1)=57.58-0.71X4-12.145X5+2.705X7+0.403X17。式中X4表示体重(kg), X5表示身高(cm) 体重(kg)比, X7表示每日每千克体重的给药剂量(mg·d-1·kg-1), X11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0, X17表示血清肌酐(μmol·L-1)。实测丙戊酸稳态血药浓度谷值(52.4±5.4)mg·L-1与估算值(53.5±5.2)mg·L-1间差异无统计学意义,P>0.05。

207例次万古霉素与去甲万古霉素血药浓度监测及个体化给药

目的:分析207例次万古霉素和去甲万古霉素血药浓度监测情况,为临床合理用药提供依据方法:采用高效液相色谱法测定万古霉素和去甲万古霉素血药浓度,对本院2005～2011年207例次万古霉素和去甲万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性分析。结果:35例使用万古霉素的患者中监测血峰、谷浓度103例次,峰浓度和谷浓度在治疗窗范围内的各占65.31%和42.60%。35例使用去甲万古霉素的患者中监测血峰、谷浓度104例次,峰浓度和谷浓度在治疗窗范围内的各占32.65%和16.36%。>60岁组的万古霉素和去甲万古霉素谷浓度均显著高于<18岁组(P<0.05)。应用万古霉素或去甲万古霉素前后,肾功能无明显差异(P>0.05)。不良反应发生率为21.42%。结论:万古霉素和去甲万古霉素血药浓度监测有利于实现个体化给药,从而保证临床用药的安全有效。

中药治疗药物监测及个体化给药的研究现状与展望

随着中药的广泛应用,有关其不良反应及毒副作用的报道逐年增多,为避免或减少中药不良反应及其毒副作用,提高药物疗效,中药治疗药物监测及科学个体化给药的实施将发挥重要作用。中药治疗药物监测将最大可能的在选定患者中联合传统模式和根据个体的遗传多态性即药物遗传学同时进行监测。对其与临床个体化用药关系的研究,将是中药个体化给药发展的一个很好趋势。随着进入个体化药物治疗时代,我们不仅将对某一特殊的患者给予最好的药物,而且在治疗的一开始就给予最有效与最安全的药物剂量,彻底实现中药用药的有效性、安全性、合理性。

群体药动学用于大剂量甲氨蝶呤个体化给药研究进展

大剂量甲氨蝶呤方案广泛用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和骨肉瘤的治疗。综述影响其吸收、分布、消除的各种因素,目前国内外大剂量甲氨蝶呤的群体药动学研究状况,以及运用群体药动学研究方法开展大剂量甲氨蝶呤个体化给药的研究进展。

CYP3A5基因型和LC-MS／MS技术联合指导他克莫司临床个体化给药

建立他克莫司（FK506）临床个体化给药的新模式．选择活体肝移植患者2例，术前确定患者CYP3A5的基因型，并结合FK506的药代动力学参数制定初步的给药方案；给药后用高效液相色谱串联质谱检测法（LC-MS／Ms）进行血药质量浓度监测，根据血药质量浓度、临床疗效、不良反应及合并用药情况调整FK506的后续给药方案．术前2例患者基因测序结果均为CYP3A5＊3／＊3型，属FK506慢代谢型，初始给药方案为0．045mg·kg^-1·d^-1,分2次服用．给药后血药质量浓度监测结果在7．20～19．46ng·mL^-1范围；术后2例患者ALT、AST、BUN、Cr等总体均呈逐渐下降趋势，提示移植肝脏未发生急性排异反应，功能逐渐恢复；出院建议FK506剂量调整为病例1：1mg，2次·d^-1；病例2：3．5mg，2次·d^-1．2例患者应用FK506个体化给药新模式获得满意的效果，为临床合理使用FK506提供了科学的依据和方法．

北京军区总医院基因导向的个体化给药项目及其临床应用

本文介绍了北京军区总医院药理科应用焦磷酸测序基因分型技术开展的多种个体化给药基因检测项目,包括:β1肾上腺素受体基因和CYP2 D6基因;CYP2C19基因;维生素K环氧化物还原酶复合物1基因和CYP2C9基因;巯嘌呤甲基转移酶基因;表皮生长因子受体基因;IL28B基因;O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶基因;SLCO1B1基因;HLA-B*1502,HLA-B*5801等位基因等。这些基因检测项目的实施为判断遗传因素对临床疗效及不良反应的影响提供了依据。

3种抗癫痫药的血药浓度监测及个体化用药体会

目的 :为临床抗癫痫药的合理应用提供参考。方法 :采用荧光偏振免疫法对88例服用苯妥英钠、63例服用苯巴比妥和63例服用卡马西平的患者进行血药浓度监测242次 ,并提供个体化给药方案。结果 :癫痫患者对这3种抗癫痫药的敏感性个体差异很大。结论 :癫痫患者的个体化用药必须以血药浓度数据为依据 。

成人伏立康唑个体化用药监测分析

目的:基于《伏立康唑个体化用药指南》中伏立康唑的谷浓度与抗感染的疗效、肝脏毒性相关性仅以一个中等质量的证据来评判,不能很好满足临床需求。本论文将建立动态监测成人住院患者的伏立康唑谷浓度变化,力求探究谷浓度与疗效、不良反应的相关性。方法:收集使用伏立康唑治疗的成人患者63例,共107份血液标本,采用酶免方法动态监测伏立康唑的药物谷浓度,观察患者的用药疗效、有无不良反应,剖析伏立康唑谷浓度与临床指标的相关性。结果:(1)使用常规剂量伏立康唑治疗后,62/107(57.9%)血液标本的伏立康唑谷浓度在0.5~5.0μg/mL,均数为2.7μg/mL;4/107(3.7%)血液标本的谷浓度<0.5μg/mL,均数为0.3μg/mL;41/107(38.4%)血液标本的谷浓度>5.0μg/mL,中位数为8.7μg/mL。(2)谷浓度<0.5μg/mL组、谷浓度≥0.5μg/mL组治疗有效的比率分别为50.0%、74.5%,但2组差异无统计学意义(P=0.624)。提高1例谷浓度<0.5μg/mL且治疗无效的患者剂量,使谷浓度达到有效浓度,感染症状获得改善。(3)10例(15.8%)发生不良反应,谷浓度>5.0μg/mL的患者与谷浓度≤5.0μg/mL的患者不良反应发生率分别为18.2%、14.6%,主要体现为肝功能异常。(4)伏立康唑谷浓度≤5.0μg/mL的患者组与谷浓度>5.0μg/mL的患者组碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)差异有统计学意义(P<0.05),当谷浓度>5.0μg/mL时,抗感染治疗后,降钙素原(procalcitonin,PCT)明显降低(P<0.05)。结论:伏立康唑血药浓度个体间差异较大,必须规律监测谷浓度。伏立康唑谷浓度与肝功能、感染指标相关,可能要加大人群数或者在CYP2C19基因检测支持下来观察谷浓度与疗效、不良反应的相关性。

基于丙戊酸群体药物动力学模型的个体化给药方案的制定

目的:建立丙戊酸在中国癫痫患儿体内的群体药物动力学模型,以制定个体化的给药方案。方法:回顾性收集2011年5月–2013年5月在我院住院并服用丙戊酸常规治疗癫痫患儿的临床资料与血药浓度数据,采用非线性混合效应模型法建立丙戊酸的群体药物动力学模型,基于最终的群体药动学模型,采用贝易斯反馈法估算个体参数并制定个体化的给药方案。结果:最终的群体模型为:CL/F=0.13+0.02×Age+0.04×LTG(L·h-1),V/F=7.40+23.4×Tablet(L),ka=2.38(h-1)。Age为年龄;当患儿同时服用拉莫三嗪时LTG为1,否则为0;当患儿服用丙戊酸片剂时Tablet为1,服用丙戊酸糖浆剂时Tablet为0。以此模型为基础的个体化预测结果与实测结果较为吻合。结论:建立的丙戊酸群体药物动力学模型具有一定的代表性,基于此模型采用贝易斯反馈法可用于个体化给药方案的制定。

苯妥英钠血药浓度监测与个体化给药

用紫外法测定苯妥英钠血药浓度，报告了142例（次）的测定结果，介绍了监测用药个别典型病例。指出苯妥英钠的血药浓度监测，在癫痫治疗中具有重要的临床指导意义。